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深层多个聚合网络用于行动识别
已评估了部分N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）激动剂D-环甲烯（DCS），用于治疗多种精神疾病，包括痴呆，精神分裂症，抑郁症，抑郁症和暴露基于心理治疗的增强。大多数DC的潜在精神科应用（如果不是全部）的目标是增强或恢复认知功能，学习和记忆。它们的分子相关性是长期的突触可塑性；许多形式的突触可塑性取决于NMDA受体的激活。在这里，我们全面研究了通过DCS及其机制对海马中不同形式的突触可塑性的调节。我们发现，DCS在幼年大鼠的海马脑切片中阳性长期突触可塑性（长期突触增强，LTP和长期突触抑制）的长期突触可塑性（长期突触增强，LTP和长期突触抑制）的形式进行了正面调节。dcs与NMDAR的D-塞林/甘氨酸结合位点结合。对该部位的药理抑制作用阻止了LTP的诱导，而D-塞林/甘氨酸结合位点的激动剂增强了LTP，并且可以用功能代替LTP诱导范围。内源性D-丝氨酸最可能的起源是星形胶质细胞，其胞吐作用受星形胶质细胞代谢性谷氨酸受体（MGLUR1）调节。因此，NMDAR中的D-丝氨酸/甘氨酸结合位点是针对可塑性相关疾病的心理药物干预措施的主要目标。在与突触后神经元相邻的星形胶质细胞中的星形胶质细胞的功能消除，MGLUR1受体的抑制和G蛋白信号传导，阻止了NMDAR依赖性LTP和LTD的诱导。我们的结果支持增强DC和D-塞林介导的Gliotransersiss的双向依赖性海马突触可塑性的双向范围。
基于精神分裂症中NMDAR功能障碍假设的药物
治疗负面症状和精神分裂症的认知功能障碍仍然是世界各地精神科医生正在试图解决的问题。它们的机制可能与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）有关。基于NMDAR拮抗剂和抗NMDAR脑炎病理学的临床作用，将精神分裂症的NMDAR功能低下假设提出。针对大脑NMDAR功能的药物在改善精神分裂症患者的负面症状和认知功能障碍方面似乎有望。在这篇综述中，我们列出了针对NMDAR的药物，并报告相关临床研究。然后，我们根据动物模型中揭示的改善的谷氨酸假说，总结了它们对负面症状和认知功能障碍的影响，并根据改善的谷氨酸假说分析了这些临床研究的不令人满意的结果。我们旨在为基于NMDAR功能低下假设的精神分裂症的负面症状和认知功能障碍寻求治疗策略的科学家提供观点。
NMDAR 介导的 m6A 动态变化与神经元翻译呈负相关
表观转录组修饰在翻译调控中至关重要，对于维持细胞稳态至关重要。N6 甲基腺苷 (m 6 A) 是最丰富且保存良好的表观转录组修饰之一，已知其在神经元功能的各个方面发挥着关键作用。然而，m 6 A 修饰在活动介导的翻译调控和突触可塑性方面的作用尚未研究。在这里，我们研究了 m 6 A 修饰在响应 NMDAR 刺激时的作用。我们一直观察到 5 分钟 NMDAR 刺激会导致 eEF2 磷酸化增加。相应地，NMDAR 刺激在 5 分钟时间点导致 m 6 A 信号显著增加，与整体翻译抑制相关。NMDAR 诱导的 m 6 A 信号增加伴随着 m 6 A 标记 RNA 从翻译到非翻译核糖体池的重新分布。 m 6 A 水平的增加与 NMDAR 刺激下观察到的 FTO 水平降低有很好的相关性。此外，我们还表明，抑制 FTO 可防止 NMDAR 介导的 m 6 A 水平变化。总体而言，我们的结果建立了基于 RNA 的分子读数，它与 NMDAR 依赖的翻译调控相关，有助于理解蛋白质合成的变化。
17β-雌二醇状态改变雌性大鼠的NMDAR功能和抗精神病药样活性
Kimberly M. Holter 1，博士； McKenna G. Klausner 1，BS；玛丽·亨特·海特（Mary Hunter Hite）1； Carson T. Moriarty 1，MS； Samuel H. Barth 1，博士； Bethany E. Pierce 1，MS； Alexandria N. Iannucci 1，BS；道格拉斯·J·谢弗勒（Douglas J. Sheffler）2，博士；尼古拉斯D.P. Cosford 2，博士； Heather A. Bimonte-Nelson 3，博士； Kimberly F. Raab-Graham 1，博士；罗伯特·W·古尔德（Robert W. Gould）1博士Kimberly M. Holter 1，博士； McKenna G. Klausner 1，BS；玛丽·亨特·海特（Mary Hunter Hite）1； Carson T. Moriarty 1，MS； Samuel H. Barth 1，博士； Bethany E. Pierce 1，MS； Alexandria N. Iannucci 1，BS；道格拉斯·J·谢弗勒（Douglas J. Sheffler）2，博士；尼古拉斯D.P.Cosford 2，博士； Heather A. Bimonte-Nelson 3，博士； Kimberly F. Raab-Graham 1，博士；罗伯特·W·古尔德（Robert W. Gould）1博士Cosford 2，博士； Heather A. Bimonte-Nelson 3，博士； Kimberly F. Raab-Graham 1，博士；罗伯特·W·古尔德（Robert W. Gould）1博士
d-cycloserine增强了NMDAR的双向范围...
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自己免疫性脳炎の治疗の进歩*
我们回顾了2023年发表的自身免疫性脑炎（AE）文章。进行了元分析，以终止卵巢畸胎瘤切除对N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）和 - 胫骨脑炎的作用。但是，数据不足以提供有关畸胎瘤切除的建议。最近，开发了含有Immu -Noglobulin g和NMDAR亚基的FC部分的融合蛋白。该构建体可以中和NMDAR抗体并抑制NMDAR抗体与受体的结合。嵌合自身抗体受体（CAAR） - T细胞也被视为NMDAR脑炎的潜在治疗方法。CAAR - T细胞表达细胞外NMDAR抗原和细胞内信号传导结构域，该抗体仅对产生NMDAR抗体的B细胞具有细胞毒性。一项反性 - 抗亮氨酸 - 丰富的神经胶质瘤 - 灭活1（LGI1）脑炎的研究表明，少数患者的功能性较差和复发。高龄，认知障碍和脑脊液中的LGI1抗体阳性与较差的相关 -
评估和管理慢性肾脏疾病患者的心力衰竭
摘要本评论文章介绍了一些最新的研究，这些研究构成了将Esmethadone开发为潜在新药的基础。esmethadone是表现出对重度抑郁症（MDD）以及其他疾病和疾病（例如阿尔茨海默氏症的痴呆症和pseudobulbar sagents of Bairar抑郁症（MDD）的功效）的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂的有前途的成员。在本综述中，为了比较目的而讨论的新型NMDAR拮抗剂类别中的其他药物是Esketamine，氯胺酮，右旋甲状腺素和纪念碑。我们在体外，体内和其他非竞争性NMDAR拮抗剂的临床数据中存在，这些数据可能会促进我们对这些受体在健康和疾病中神经可塑性中的作用的理解。作为快速抗抑郁药的NMDAR拮抗剂的功效可能会促进我们对MDD神经生物学和其他神经精神疾病和疾病的理解。
NMDA受体自身抗体主要损害外部腔室
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR -AB）的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输，突触传播和神经元网络特性，导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少，但迅速而庞大（治疗响应）脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里，我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链（而不是突触）NMDAR。在开始的几分钟内，nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学，使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致，NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看，NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是，仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白，然后损害突触蛋白。因此，这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光，并且可能是我们对（额外的）突触病的理解。
glun3a亚基调音在产后大脑发育过程中NMDA受体突触运输和内容
通过N-甲基 - D-天冬氨酸受体（NMDARS）信号对于谷氨酸能突触的成熟至关重要，部分是通过表达主要表达Glun2B-和Glun3a含Glun3a的不成熟突触的发育转换，从而获得了含Glun3a的含量，从而涉及含Glun2a的含量。这种亚基开关被认为是神经网络巩固所需的NMDAR的突触稳定的基础。但是，控制NMDAR交换的细胞机制尚不清楚。使用单分子和共聚焦成像以及生化和电生理方法的组合，我们表明表面glun3a-nmdars形成了一个高度扩散的受体池，它松散地固定在突触上。值得注意的是，glun3a亚基表达的变化选择性地改变了glun2a-的表面扩散和突触锚定，但不能通过改变与细胞表面受体的相互作用来改变glun2b-nmdars。Glun3a对NMDAR表面扩散的影响仅限于啮齿动物产后发育的早期窗口，从而允许Glun3A亚基控制NMDAR信号成熟和神经元网络重新构造的时间。
谷氨酸作用于酸性离子通道，导致缺血性脑损伤
谷氨酸传统上被视为第一个激活NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）依赖性细胞死亡途径1,2中的细胞死亡途径，但使用NMDAR拮抗剂进行了不成功的临床试验，暗示了其他机制3-7的参与。在这里，我们表明谷氨酸及其结构类似物，包括NMDAR拮抗剂L-AP5（也称为APV），通过与酸中毒诱导的中风中神经毒性相关的酸性离子通道（ASICS）介导的稳健性电流4。谷氨酸增加了ASIC对质子的亲和力及其开放概率，从而在体外和体内模型中加剧了缺血性神经毒性。定向诱变，基于结构的建模和功能测定法显示ASIC1A外细胞外结构域中的真正的谷氨酸结合腔。计算药物筛选确定了一个小分子LK-2，该分子与该空腔结合并废除了ASIC电流的谷氨酸依赖性增强，但避免了NMDARS。lk-2减少了缺血性中风的小鼠模型中的梗塞体积并改善了感觉运动恢复，让人联想到在ASIC1A敲除或其他阳离子通道4-7的小鼠中看到的。我们得出的结论是，谷氨酸是ASIC的阳性变构调节剂，以加剧神经毒性，并优先针对NMDARS上的ASIC上的谷氨酸结合位点靶向，以开发NMDAR Antagonist的精神病性副作用，以开发中风治疗。