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人类多能干细胞衍生的睾丸类器官的构建和
Rufei Huang 1# , Huan Xia 1# , Tao Meng 1# , Yufei Fan 1 , Xun Tang 1 , Yifang Li 1 , Tiantian
iPSC 衍生的类器官作为再生医学和肿瘤学的治疗模型
过去十年干细胞生物学的进步为将这些进步转化为临床应用和塑造再生医学的未来提供了前所未有的潜力。类器官技术是这些主要发展之一，它来源于原代组织或最近的诱导性多能干细胞 (iPSC)。iPSC 技术的使用提供了癌症建模的可能性，特别是在具有生殖系致癌突变的遗传性癌症中。同样，它的优势在于可以使用 CRISPR 介导的基因编辑引入特定的致癌改变来进行基因组编辑。在再生医学领域，iPSC 衍生的类器官有望用于生成用于器官修复的未来先进治疗药物 (ATMP)。最后，它们似乎可以成为非常有用的实验工具，用于确定 SARS-Cov-2 感染的细胞靶点，从而测试抗 Covid 药物。因此，随着基因组编辑的可能性和向功能组织分化的新协议的开发，预计 iPSC 衍生的类器官技术也将成为医学所有领域的治疗工具。
用于分析人类遗传疾病的人类肝类器官
简介 通过对模型生物的分析，我们获得了大量有关影响肝脏 (1) 等实体器官发育的信号通路的信息。然而，一个尚未解决的主要问题是确定这些通路在人类实体器官发育中的作用。某些遗传疾病引起的异常为我们提供了有关参与人类器官发育的关键信号通路的信息。例如，阿拉吉尔综合征 (ALGS) 是一种常染色体显性遗传病（具有不完全外显率），主要 (94%) 由编码 NOTCH 配体 JAG1 (2, 3) 的基因 ( JAG1 ) 突变引起。该病的临床病程以严重的肝脏异常为主，其主要病理特征是胆管稀少，这是由于胆道系统发育异常所致。已发现大量的 JAG1 突变，这些突变遍布整个蛋白质：约 80% 导致蛋白质截短，8% 为全基因缺失，12% 为错义突变 (4)。在具有 JAG1 突变的受试者中观察到的临床特征具有很大的异质性。例如，在 ALGS 患者的 53 名 JAG1 突变阳性亲属中，只有 11 名具有可诊断为 ALGS 的临床特征，其中 9 名亲属有心脏异常但没有肝病 (5)。各种心血管异常也与 ALGS 有关。其中，法洛四联症 (TOF) (6) 尤其令人感兴趣，7%–13% 的 ALGS 患者 (7) 会患上法洛四联症。TOF 是最常见的复杂先天性心脏病；它与几种不同的遗传性疾病有关，并具有以下特征：腹隔缺损、主动脉骑跨、肺动脉狭窄和右心室肥大（8）。在具有典型 TOF 特征但没有肝病的受试者中已经发现了 JAG1 突变（9）。尽管已经发现了许多 JAG1 突变，但关于 JAG1 突变引起的临床特征的异质性的一个基本问题仍未得到解答：它是由不同的 JAG1 突变的影响引起的，还是由遗传背景中的其他元素决定的？JAG1 是 5 种 Notch 信号配体之一（4）。NOTCH 蛋白是一个高度保守的跨膜受体家族（10），在细胞命运决定（11, 12）、胆道发育（13, 14）和肝癌（15, 16）中发挥重要作用。尽管已经获得了有关 NOTCH 信号通路的大量信息，但我们尚未完全了解人类 ALGS 肝病的病理生物学。Notch 信号的减少如何阻碍胆管形成？基于 Notch 通路的一般作用机制，人们认为，非上皮细胞中 JAG1 表达的降低与胆管细胞在形成胆管时相互作用有关。
多光子显微镜在成像大脑和视网膜器官中的应用
大脑器官，具有增加细胞多样性和寿命的自组织结构，已经解决了模仿人脑复杂性和建筑的缺点。然而，成像完整的类器官由于尺寸，细胞密度和光散射特性而引起的挑战。传统的单光子显微镜面临分辨率和对比度的局限性，尤其是对于深区。在这里，我们首先讨论了多光子显微镜（MPM）的基本原理，这是一种有前途的替代方案，利用非线性荧光团激发和更长的波长来改善现场大脑器官的成像。然后，我们回顾了MPM在研究形态发生和分化中的最新应用，并强调了其克服与其他成像技术相关的局限性的潜力。此外，我们的论文强调了大脑器官在提供人类特异性神经发育过程和神经系统疾病的见解中的关键作用，从而解决了人脑组织在翻译神经科学方面的稀缺性。最终，我们设想使用多模式多光子显微镜进行完整的大脑器官的纵向成像，这在我们对神经发育和相关疾病的理解方面推动了进步。
人类神经类器官突触结构的分离和表征
突触体传统上是从啮齿动物或死后人类脑组织中富集的，但啮齿动物模型缺乏人类特有的突触特征，而死后组织中突触体的功能受到死后间隔的限制，并且通常仅显示疾病终点。此外，由于道德问题和可用性问题，只有少数研究针对人类样本。然而，神经类器官 (NO) 已成为分离完整和活的人类神经末梢以研究人类特有的突触传递方面的可能新来源。此外，突触体的富集通常使用密度梯度离心进行，这需要大量的起始材料。在本研究中，我们开发了一种应用差速离心方案从人类 NO 中富集突触结构的方法。然后，我们使用基于质谱的定量蛋白质组学来记录突触和生长锥特异性蛋白的富集，并在 KCl 刺激下进行定量磷酸化蛋白质组学来证明衍生突触结构的活力和生理功能。
原始人类类器官模型：当前进展和关键里程碑
在过去的 10 年中，世界在类器官领域取得了巨大的进步。人类类器官在研究器官发育、体内平衡和体外模拟疾病方面显示出巨大的潜力。类器官技术已得到广泛且日益广泛的应用，以从原代和重编程的干细胞/祖细胞开始，生成针对特定患者的体外 3D 培养物。这进而促进了创新疾病模型和新型再生疗法的发展。人类原代或成体干细胞/祖细胞衍生的类器官可以从健康和病理原代组织样本中获得，年龄跨度从胎儿到成人。所得 3D 培养物可维持数月甚至数年，同时保留和类似于其原始组织的特性。随着这项技术潜力的不断扩大，新的方法正在出现，以进一步改善类器官在生物学和医学中的应用。本综述讨论了迄今为止使用原代类器官培养系统在体外模拟的主要器官和组织。此外，我们还讨论了原始人类类器官在发育生物学、疾病建模、药物测试和再生医学领域的优势、局限性和未来前景。
肺癌类器官：临床前研究和精准医疗的模型
肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，5年生存率仅为10%-20%。不同肺癌患者的临床表现、组织学特征、多组学表现和药物敏感性存在显著的异质性，需要制定个性化的治疗策略。目前以病理和基因组多组学检测为主的肺癌精准医疗无法满足临床难治性肺癌患者的需求。肺癌类器官（LCO）来源于肿瘤组织内的肿瘤细胞，通过三维组织培养生成，能够真实地复现体内肿瘤的特征和异质性。系列LCO生物库的建立为高效筛选和鉴定抗肿瘤药物新靶点提供了良好的平台。此外，LCO 还提供了补充决策因素以增强当前的肺癌精准医疗，从而解决了病理引导方法在治疗难治性肺癌方面的局限性。本文全面回顾了 LCO 的构建方法及其在临床前和临床研究中的潜在应用。它强调了 LCO 在生物标志物探索、耐药性调查、靶标识别、临床精准药物筛选以及基于微流控技术的高通量药物筛选策略中的重要性。此外，它还讨论了该领域目前的局限性和未来前景。
胃肠道疾病中的类器官：从实验模型到临床转化
摘要 我们正在进入一个医学时代，从患者那里获取的数据将越来越复杂，以确定正确的诊断、预测结果和指导治疗。我们预测，最有价值的数据将由在时间和空间上都高度动态的系统产生。三维 (3D) 类器官有望成为各种胃肠道 (GI) 疾病的极有价值的系统。在实验室中，类器官已经成为强大的系统，可以模拟分子和细胞过程，以惊人的细节协调自然和病理生理人体组织的形成。临床前研究令人印象深刻地证明，这些培养皿中的器官可以利用患者来源的材料来模拟免疫、肿瘤、代谢或感染性胃肠道疾病。技术突破现在允许研究健康和疾病中的细胞通讯和器官间串扰的分子机制，包括沿肠脑轴或肠肝轴的通讯。尽管在从胃肠道各个部位培养经典 3D 类器官方面取得了相当大的成功，但开发这些系统以最好地帮助患者方面仍然存在一些挑战。器官芯片、工程仿生系统（包括工程类器官）、微制造、生物打印和增强的严谨性和可重复性等新平台将为组织工程以及再生和个性化医疗开辟更好的途径。本综述将重点介绍一些已建立的方法以及胃肠病学领域中类器官的一些令人兴奋的新观点。目前，该领域准备向前发展，并以新型诊断和治疗方法的形式影响许多目前难以治愈的胃肠道疾病。
利用脑类器官和结构功能理论了解人类大脑
摘要。基本的神经生物学临床试验范式促使我们使用约束数学模型和个性化人源脑器官分析来预测临床结果并安全地开发新疗法。对大脑施加的物理约束可以指导对实验数据的分析和解释以及数学模型的构建，这些模型试图理解大脑的工作方式和认知功能的产生方式。为人源脑器官开发这些数学模型为测试有关人脑的新假设提供了机会。当涉及到测试有关大脑的想法时，需要在实验的可及性、操作性和复杂性之间取得谨慎的平衡，以便将神经生物学细节与更高级别的认知特性和临床考虑联系起来，我们认为应用于脑器官模型的基本结构功能约束提供了一条前进的道路。此外，我们表明这些约束出现在神经活动和学习的典型和新颖的数学模型中，并且我们提出基于约束的建模和表示的使用可以连接到机器学习以获得强大的互惠互利。