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胶质母细胞瘤多形（GBM）是最具侵略性和致命的中枢神经系统相关肿瘤，该肿瘤约有4％的癌症相关死亡。当前的GBM治疗包括手术，放射线和化学疗法。GBM的有效化学疗法受到两个障碍的损害。 e。，血脑验室（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）。因此，需要新颖的治疗方法。纳米颗粒是多种化学家的高效药物输送系统之一，从过去的三十年来开始引起极大的关注。精心设计的纳米颗粒具有穿越BBB和BTB的效果，并精确地将化学疗法传递到GBM组织/细胞中。纳米颗粒可以封装亲水性和亲脂性药物，基因，蛋白质和肽，通过保护药物免受降解，改善血浆半寿命，减少不良反应并控制所需部位的药物/基因的释放，从而提高药物的稳定性。This review focussed on the different signaling pathways altered in GBM cells to understand the rationale behind select- ing new therapeutic targets, challenges in the drug delivery to the GBM, various transport routes in brain delivery, and recent advances in targeted delivery of different drug and gene load- ed various lipidic, polymeric and inorganic nanoparticles in the effective management of GBM.
胶质母细胞瘤的精准医疗进展
背景：多形性胶质母细胞瘤，俗称 GBM 或胶质母细胞瘤，是 IV 级星形细胞瘤。脑肿瘤难以治疗，患者预后和生存率较差。胶质瘤分为四个不同的等级，其中 GBM 是级别最低的原发性脑肿瘤，生存期不到一年。脑肿瘤的基因组异质性导致被诊断为胶质母细胞瘤的患者具有不同的特征。精准医疗专注于这种特定的肿瘤类型，并建议专门的治疗以获得更好的预后和总体生存率 (OS)。目的：随着全基因组研究 (GWS) 的最新进展以及基于遗传学、转录组学、蛋白质组学、表观遗传学和代谢组学对脑肿瘤的各种表征，本综述讨论了基于胶质母细胞瘤不同特征的精准医疗治疗、药物和诊断方法的进展和机遇。方法：本综述详尽调查了来自各种文献数据库的几篇作品。结论：显然，大多数原发性脑肿瘤（包括胶质母细胞瘤）需要特定和精准的治疗方法才能获得更好的预后和 OS。在现在和将来，分子理解和发现特定疗法对于神经肿瘤学领域的治疗至关重要。
疾病神经生物学
肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经退行性疾病，目前尚无治愈方法可以逆转其进展。其主要特征是核蛋白 TDP-43，该蛋白经历了不同的翻译后修饰，导致细胞核功能丧失，细胞质毒性增加。先前的报告表明，致病性 TDP-43 在各种情况下都表现出类似朊病毒的传播。为了推进预防 TDP-43 病理传播的治疗方法，我们研究了致病性 TDP-43 在散发性 ALS 患者淋巴母细胞中的潜在作用。我们使用散发性 ALS 患者的淋巴母细胞系作为致病性 TDP-43 的来源，并使用健康人类细胞（淋巴母细胞、成肌细胞、神经母细胞瘤 SH-SY5Y 或骨肉瘤 U2OS）作为受体细胞，以研究 TDP-43 蛋白病的播散和扩散。此外，我们评估了使用 CK-1 抑制剂靶向 TDP-43 磷酸化以防止病理传播的潜力。本文呈现的结果表明，致病形式的 TDP-43 分泌到散发性 ALS 淋巴母细胞的细胞外介质中，并可以通过细胞外囊泡运输，将 TDP-43 病理传播到健康细胞。此外，在病理细胞中也发现了隧道纳米管，可能参与 TDP-43 的运输。有趣的是，使用内部设计的 CK-1 抑制剂 (IGS2.7) 靶向 TDP-43 磷酸化足以阻止 TDP-43 病理传播，此外，它还具有恢复患者来源细胞中 TDP-43 蛋白稳态的已知作用。
UAMS药理学和毒理学系
名誉教授S. Michael Owens于2024年4月16日去世。欧文斯博士自1985年以来一直是该部门的尊敬成员，直到他于2019年退休。他担任了许多领导职务，而在UAMS，包括2000年从2000年开始退休的酒精和药物滥用研究中心主任； 1993 - 1999年研究生研究主任； 2001 - 2002年，阿肯色生物科学研究所的创始董事；以及2004年药理学和毒理学的临时主席。欧文斯博士将他的大部分时间用于开创性的研究，目的是打击吸毒成瘾。他由美国国家药物滥用研究所（NIDA）不断资助了30多年，并获得了10年的NIH职业发展奖。Owens博士是Intervexion Thera-Peutics LLC的创始合伙人兼首席科学官，他是UAMS Bioventures启动公司，该公司设计和测试单克隆抗体和疫苗药物以治疗甲基苯丙胺成瘾。在许多荣誉中，欧文斯博士在2001年被投资于威尔伯磨坊的饮酒和滥用药物滥用主席。他在2006年获得了总理的杰出教师教学奖。Dr. Owens was honored as the College of Medicine Distinguished Faculty Scholar in 2013.他在2015年被任命为阿肯色州搜索联盟研究员。
综述 1 以未折叠蛋白反应为靶点，作为痴呆症的疾病修饰途径 2
摘要：痴呆症是全球医学和社会面临的挑战。它对个人、社会和经济造成了毁灭性的影响，而且随着世界人口老龄化，这种影响将迅速增加。尽管如此，目前还没有针对痴呆症的疾病改良疗法：目前的疗法只能轻微改善症状，但无法改变结果。因此，迫切需要新的治疗方法，特别是可以减缓疾病进展的疗法。许多导致痴呆综合征的神经退行性疾病都以对脑细胞中蛋白质异常产生和错误折叠的常见病理反应为特征，这增加了针对这些常见过程的治疗方法广泛应用的可能性。未折叠蛋白反应 (UPR) 就是这样一种机制。UPR 是一种高度保守的细胞应激反应，可应对异常的蛋白质折叠，在神经退行性疾病中普遍失调[1]。在本综述中，我们描述了 UPR 的基本机制、其在痴呆症中过度激活和致病性的证据以及其治疗操作在这些疾病的小鼠模型中产生的显著神经保护作用。我们讨论了被确定为潜在 UPR 调节治疗剂的药物，特别是已获许可的抗抑郁药曲唑酮，并回顾了其在人类群体中使用的流行病学和试验数据。最后，我们探讨了未来研究使用曲唑酮或类似的 UPR 调节化合物对痴呆症患者进行疾病调节的潜在益处的方向。
评论：“ MicroRNA模拟或抑制剂作为针对COVID-19的抗病毒治疗方法”
我们非常感兴趣地阅读了Hum等[1]的文章，该文章回顾了MicroRNA（miRNA）thera-peutics的进步（包括miRNA模拟物和抑制剂），用于研究和临床实践，用于治疗病毒感染，尤其是COVID-19。该文章提出了Curing Covid-19的视角。然而，基于对miRNA和Covid-19的可用研究（包括文章，公司报告和临床试验），我们不能对miRNA分子的可药用性和可目标性感到乐观。重要的事实是，自1993年发现伴侣并揭示其功能时[2]，美国FDA从未批准或打算批准任何基于miRNA的治疗剂（或药物）来治疗任何疾病。miRNA是内源性和调节性RNA分子。关于miRNA的研究最近非常受欢迎，已经导致了数十万个出版物，但该研究并未针对治疗疾病。迄今为止，miRNA似乎已经非常无效。与小型干扰RNA（siRNA）相比，分子与miRNA几年后发现的miRNA相似，miRNA似乎对科学界的期望较少。早在2006年，发现RNA间断的科学家（包括通过siRNA技术干扰）被授予诺贝尔生理学或医学奖。截至2021年，美国FDA已批准了三种基于siRNA的药物（Patisiran [3]，Givosiran [4]和Lumasiran [5]），并且在第3阶段临床试验中，其他许多药物也在。但是，对于miRNA来说，情况并不乐观。首先，
针对三阴性乳腺癌的小分子疗法：起源、挑战、机遇和作用机制
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)，约占所有乳腺癌的 10–15%。TNBC 具有高度侵袭性，生长速度更快，转移和复发的风险更高。尽管如此，化疗仍然是治疗 TNBC 的广泛使用的方法之一。本研究回顾了 TNBC 亚型的组织学和分子特征、异常表达的信号通路以及针对这些通路的小分子，无论是单独使用还是与其他治疗药物（如化疗药物、免疫疗法和抗体-药物偶联物）联合使用；还回顾了它们的作用机制、挑战和未来前景。使用从 SciFinder、PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、ACS、Springer 和 Wiley 数据库收集的文献进行了详细的分析性审查。发现几种小分子抑制剂可用于治疗 TNBC。研究了小分子发挥作用的作用机制和不同信号通路，包括临床试验（如果报告）。这些小分子抑制剂包括布帕利西布、依维莫司、凡德他尼、阿帕替尼、奥拉帕尼、红景天苷等。讨论了一些与 TNBC 有关的信号通路，包括 VEGF、PARP、STAT3、MAPK、EGFR、P13K 和 SRC 通路。由于缺乏这些生物标志物，治疗 TNBC 的药物开发具有挑战性，化疗是主要的治疗剂。然而，化疗与化学耐药性和对健康细胞的高毒性等副作用有关。因此，对专门针对 TNBC 中异常表达的几种信号通路的小分子抑制剂的需求持续存在。我们试图涵盖该领域的所有最新进展。任何遗漏都是无意的。
针对癌症中的泛必需基因
成功药物开发的一个关键要素是治疗指数 (TI) 的评估，即引起预期治疗效果所需的药物剂量或暴露量与毒性达到极限的剂量或暴露量之比（图 1）。虽然具有高 TI 的药物可以有效杀死癌细胞且毒性可控，但具有低 TI 甚至“倒置”TI 的药物在有效剂量或低于有效剂量时会引起严重的副作用。细胞毒性化疗通常针对增殖细胞，因此通常具有较低的 TI，因此需要优化剂量和时间表以及“救援”干预措施来减轻副作用。靶向疗法的发展为实现高 TI 提供了替代途径，即通过靶向成人癌症失调基因（例如 ABL、KIT、TRK、ALK）或开发突变偏向抑制剂（例如 EGFR、BRAF、IDH1/2、KRAS G12C）。然而，靶向泛必需基因（例如那些失活会导致多种正常人体组织适应度丧失的基因，详情见后面的部分）的治疗通常聚集在这种“靶向”范式中。然而，此类治疗方法通常具有低 TI，并且在许多方面更类似于化疗。缺乏对靶向泛必需基因的具体问题的考虑可能会导致高临床失败率。在这里，我们重点介绍小分子靶向疗法；然而，我们相信这些原则也适用于基于抗体的治疗方法，如抗体-药物偶联物和其他较新的治疗方法。
人工智能时代的精准医疗
摘要 异常代谢是导致多种严重健康问题的根本原因，给健康带来巨大负担并导致预期寿命缩短。代谢失调会诱导多种分子的分泌，进而引发炎症途径。炎症是免疫系统对各种刺激（如病原体、受损细胞和有害物质）的自然反应。代谢引发的炎症也称为代谢炎症或低度慢性炎症，是宿主与暴露组协同作用的结果——暴露组是环境驱动因素的组合，包括饮食、生活方式、污染物和个体整个生命周期内的其他因素。不同程度的慢性炎症与多种生活方式相关疾病有关，如糖尿病、肥胖症、代谢相关脂肪肝病 (MAFLD)、癌症、心血管疾病 (CVD)、自身免疫性疾病和慢性肺病。慢性病在世界范围内日益受到关注，给个人、家庭、政府和医疗保健系统带来沉重的负担。需要新的战略来增强全球社区预防和治疗这些疾病的能力。精准医疗为下一代生活方式改变提供了一种模型。这将利用个人的生物学、生活方式、行为和环境之间的动态相互作用。精准医疗的目的是通过使用包含个体基因、功能和环境变化的大型复杂数据集来设计和改进诊断、治疗和预测。高性能计算 (HPC) 和人工智能 (AI) 的实施可以根据可用的多维临床和生物数据集更准确地预测风险。人工智能驱动的精准医疗为临床医生提供了根据每个人量身定制早期干预措施的机会。在本文中，我们讨论了现有和不断发展的最新数据驱动技术（如人工智能）在预防、治疗和逆转生活方式相关疾病方面的优势和局限性。
从全基因组 CRISPR-CAS9 筛查中得到的经验教训：
CRISPR 技术以一种前所未有的方式彻底改变了生物医学领域，PCR 可能是人们能想到的唯一例子。该系统最初在细菌中发现，是一种适应性免疫系统（Makarova 等人，2011 年），很快就被证明是生物医学中最强大的工具之一，其应用于基因操作，包括敲除、抑制、激活、编辑（Adli，2018 年）、功能研究和治疗学（Steinhart 等人，2017 年；Uddin 等人，2020 年）。大规模筛选是一种 CRISPR 应用，用于寻找参与感兴趣的生物途径的基因。 CRISPR-Cas9 系统能够靶向和敲除任何感兴趣的基因，因此已被用于各种全基因组筛选研究，在这些研究中，研究人员从 sgRNA 文库中筛选出与感兴趣过程相关的间隔物 (Shalem 等人，2014 年；Wang 等人，2014 年)。这些功能基因组研究引入了 CRISPR 时代之前未曾考虑过的新的潜在治疗靶点。这些研究的一个例子是我们进行的全基因组 CRISPR-Cas9 筛选，并引入了 SH3D21 作为吉西他滨的新型敏化剂 (Masoudi 等人，2019 年)。鉴于 CRISPR-Cas9 基因组规模筛选的复杂性和多步骤性（参见补充信息，补充图 1），研究人员在开始之前应该注意一些关键点和挑战。这篇评论将全基因组 CRISPR-Cas9 筛选的经验分享给那些正在考虑使用该系统进行大规模筛选但尚未有过此经验的研究人员。作者将逐步引导读者完成整个过程，提及他的经验/挑战，并在适当的情况下展示原始结果作为示例。