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乳腺癌表型异质性的数学模型及其对治疗策略的影响
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是 预印本的版权持有者（此版本于 2021 年 6 月 6 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.06.04.447174 doi：bioRxiv 预印本
系统级网络建模揭示黑色素瘤表型可塑性和异质性的主要调节因子
黑色素瘤的表型（即非遗传）异质性会导致去分化、靶向治疗和免疫治疗的难治性以及随之而来的肿瘤复发和转移。已经确定了与黑色素瘤不同表型相关的各种标记或调节剂，但这些调节剂之间的相互作用网络如何产生多种“吸引子”状态和表型转换仍然难以捉摸。在这里，我们推断出一个转录因子 (TF) 网络，它们充当黑色素瘤中不同细胞状态基因特征的主要调节剂。该网络的动态模拟预测了该网络如何稳定到不同的“吸引子”（TF 表达模式），这表明 TF 网络动态驱动了表型异质性的出现。这些模拟可以重现黑色素瘤中观察到的主要表型并解释 BRAF 抑制后观察到的去分化轨迹。我们的系统级建模框架提供了一个平台，以了解调节 TF 网络景观中的表型转变轨迹，并确定针对黑色素瘤可塑性的新型治疗策略。
定义与 TUBB2A 变异相关的表型谱
摘要背景微管蛋白超家族基因变异导致了一系列称为微管蛋白病的脑畸形。据报道，10 名患者存在 TUBB2A 变异，其脑影像学特征范围广泛，从正常皮质到多小脑回，另有一名患者出现小脑蚓部进行性萎缩。方法为了进一步细化与 TUBB2A 相关的表型谱，我们回顾了通过作者的国际网络招募的 12 名患有致病性 TUBB2A 变异的患者的临床和影像学特征。结果我们报告了 12 名患者，他们有 8 个新的变异和 1 个复发性的变异，这些变异遍布整个 TUBB2A 基因，但编码的氨基酸聚集在蛋白质表面。11 名患者（91.7%）在早年出现癫痫。所有患者均患有智力障碍，11 名患者有严重的运动发育迟缓，其中 4 名患者（36.4%）不能行走。五名患者的大脑皮层正常，七名患者表现出不同严重程度的脑回异常。与其他微管蛋白病相比，TUBB2A 患者中相关的脑畸形发生率较低。没有患者出现进行性小脑萎缩。结论与 TUBB2A 致病变异相关的成像表型变化很大，范围从正常皮层到伴有脑畸形的广泛脑回异常。对于复发性变异，无法建立明确的基因型-表型相关性，表明存在其他修饰因素的作用。
可解释的人工智能揭示与表型差异相关的皮肤微生物组组成的变化
摘要 在多种疾病中都观察到了人体微生物组的改变，例如哮喘、牙龈炎、皮炎和癌症，而微生物组与人体健康之间的联系仍有许多有待研究。人工智能与丰富的微生物组数据集的融合可以让我们更好地了解微生物组在我们健康中的作用。为了获得可行的见解，必须通过提供预测解释来考虑模型的预测能力和透明度。我们结合了收集两组健康女性腿部皮肤微生物组样本的努力，开发了一种可解释的人工智能 (EAI) 方法，该方法可以准确预测表型和解释。这些解释以驱动预测的关键微生物丰度的变化来表达。我们根据腿部皮肤微生物组预测皮肤水分、受试者的年龄、绝经前/后状态和吸烟状况。与皮肤水分相关的微生物组成的关键变化可以加速健康皮肤个性化治疗的发展，而与年龄相关的微生物组成变化可能为皮肤老化过程提供见解。与吸烟和绝经状态相关的腿部微生物组特征与先前分别从口腔/呼吸道微生物组和阴道微生物组中发现的结果一致。这表明很容易获得
体内 CRISPR 筛选 mir- 的表型目标......
识别 miRNA 靶基因很困难，而确定哪些靶标在生物学上最重要则更加困难。我们设计了一种新策略，通过 CRISPR - Cas9 基因组编辑破坏秀丽隐杆线虫中每个预测的 miRNA 结合位点，来测试单个 microRNA - 靶标相互作用对表型的影响。我们开发了一种多重负选择筛选方法，其中对编辑的位点进行深度测序，并根据对破坏 miRNA 结合的突变的明显选择压力对候选位点进行优先排序。重要的是，我们的筛选是在突变动物体内进行的，这使我们能够研究生物体水平的表型。我们使用这种方法筛选了必需的 mir-35-42 家族的表型靶标。通过在所有预测靶标中生成 1130 个新的 3′UTR 等位基因，我们将 egl-1 确定为表型靶标，其去抑制部分表型复制了 mir-35-42 突变体表型，诱导了胚胎致死和低繁殖力。这些表型可以通过补偿性 CRISPR 突变来挽救，这些突变将 mir-35 重新定位到突变的 egl-1 3′UTR。这项研究表明，体内全生物体 CRISPR 筛选的应用具有加速发现非编码基因组中表型负调控元件的巨大潜力。
表型药物发现的最新进展[版本 1
摘要 迫切需要创新的新药来治疗尚未满足的医疗需求。创新新药的发现和开发极其困难、昂贵且效率低下。在过去十年中，表型药物发现 (PDD) 被重新引入作为提供一流药物的策略。PDD 使用经验性的、与靶点无关的先导物生成来识别药理活性分子和通过前所未有的药物机制起作用的新型疗法。PDD 的经济和科学价值通过改变游戏规则的丙型肝炎病毒、脊髓性肌萎缩和囊性纤维化药物得到体现。在这篇简短的评论中，我们指出了 PDD 的实施和降低风险（用于化合物库选择、生物标志物开发、机制识别和安全性研究）以及人工智能潜力方面的最新进展。在决定实施 PDD 时，一个重大障碍是平衡新药物作用机制的潜在影响与不明确的科学发展路径，以及提供基础设施和指标以优化投资回报的愿望，而这些是已知机制所提供的。未来解决这一知识差距的一种方法是利用 PDD 的经验概念来推动竞争前研究，以识别新的机制和药理活性化合物。
适应性表型调节导致慢性粒细胞白血病细胞产生治疗耐药性
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药性是慢性粒细胞白血病 (CML) 的主要问题。我们在选择性伊马替尼-甲磺酸盐压力下产生了 TKI 耐药的 K562 亚群 K562-IR。K562-IR 细胞是 CD34 - /CD38 - 、BCR-Abl 非依赖性的，增殖缓慢，高度粘附并形成完整的肿瘤球体。CD45 和其他造血标志物的缺失表明这些细胞已脱离其造血起源。CD34 阴性，E-cadherin 和 CD44 高表达；CD45 和 β -catenin 水平降低与白血病干细胞 (LSC) 表型不完全一致。表达分析表明 K562-IR 细胞差异表达组织/器官发育和分化基因。我们的数据表明，观察到的表型转变是一个适应性过程，使 TKI 应激下的细胞变得不依赖致癌基因。细胞发展转录不稳定性以寻找适合新环境压力的基因表达框架，从而导致适应性表型转变，其中某些细胞部分表现出 LSC 样特性。随着白血病/癌症干细胞靶向疗法的进行，治疗实体和一系列动态细胞状态之间的差异将对结果产生决定性影响。