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探索酯前药
评论提供了酯前药的方法，应用程序和方法的概述。酯前药是其原始形式的药理学非活性化合物，但在体内生物转化方面成为活性药物，该药物具有与活性药物的溶解度，稳定性和靶向递送有关的优势。在这篇评论中已经审查了酯前药的几种方法，包括简单的酯前药，氨基酸酯前药，糖酯前药，脂质酯前药和聚合物酯前药。本综述纳入了体外和体内方法，以及酯前药物，细胞培养系统，酶测定和动物模型的物理和化学特性的表征 - 这些都非常重要，这些都非常重要，即评估酯的稳定性，生物利用性和效果。使用酯前药的益处很大，但也存在缺点，例如不稳定性，较差或可变的酶水解以及释放的促进性或副产品的毒性。本综述讨论了有关各种局限性的解决方案，包括通过电离宣传活动增强稳定性以及使用基于生理的药代动力学建模。该评论还强调了酯前药在神经系统疾病（例如帕金森氏病）中的应用，以及解决治疗疗效的关键局限性的持续努力。未来的前药策略有望通过利用各种血脑屏障的多种运输机制并整合纳米技术来显着提高。关键字
双靶向纳米反应器和前体药物
将纳米反应器和前药相结合的协同策略在抗癌治疗中具有巨大潜力。然而，由于缺乏复杂的癌症靶向策略，精确杀死目标癌细胞仍然是一个重大挑战。这里报道了一种双靶向方法，该方法结合了产生 H 2 O 2 的叶酸受体靶向纳米反应器和环氧合酶-2 (COX-2) 靶向前药的作用。制备了一种封装葡萄糖氧化酶 (GOX) 的叶酸修饰二氧化硅纳米反应器以产生 H 2 O 2，其诱导氧化应激并允许通过靶向细胞内递送激活前药。提出了一种新型前药，其同时带有 COX-2 靶向塞来昔布和 SN-38 抗癌剂以及可由 H 2 O 2 裂解的硫缩酮连接体以激活药物。通过双重靶向，GOX 产生的 H 2 O 2 可触发前药中硫缩酮连接体的裂解，从而在癌细胞中产生 SN-38 抗癌药物的活性形式，诱导协同细胞死亡。这种具有协同效力的双重靶向策略有助于开发选择性和有效的抗癌疗法。
结构引导的抗ich虫前药的微生物靶向
抽象的羧基酯前药被广泛用于增加膦酸酯抗生素的口服吸收和效力。前药可以掩盖有问题的化学特征，从而防止细胞摄取，并可能使组织特异性化合物递送。然而，许多羧基酯宣传片被血清酯酶迅速水解，从而限制了它们的治疗潜力。虽然基于羧基酯的前药靶向是可行的，但在微生物中的使用有限，因为尚未描述微生物酯酶特异性的促进性。在这里，我们确定了细菌酯酶，球和FRMB，这些酯酶激活金黄色葡萄球菌中的羧基酯前药。此外，我们确定了FRMB和GLOB的底物特异性，并证明了这些偏好的结构基础。最后，我们建立了人和小鼠血清的羧基酯底物特异性，最终确定了几种可能是耐血清酯酶耐药性和微生物不稳定的宣传片。这些研究将实现抗磷杆菌宣传的结构引导的设计，并扩大分子范围为靶向葡萄球菌病原体。
发现HIV-1逆转的潜在双靶点前药...
室温,12h; (iv) NaHCO 3 , Bu 4 N + •HSO 4 - , DCM, 室温, 4 h; (v) K 2 CO 3 , DMF,70℃回流, 过夜;
糖苷酶激活的靶向癌症治疗前药
被称为“延伸药”，“生物可逆的衍生物”和“同源物”。5,6自1970年代初以来，这种方法已改善了癌症药物治疗。7通常由药物和一个与形成非活性底物相关的化学部分组成。用特定的生物学培养基（例如阿司匹林）或以更具针对性的方式激活后，通过进行特定的生化转化的酶，在体内释放活性药物以释放活性药物以发挥其治疗作用。碳水化合物是在体内发现的最丰富的大莫尔 - cule，并且在许多细胞相互作用（例如信号传导或细胞表面受体）中起关键作用。8由于癌细胞的快速增殖，存在高能需求。发现在癌细胞中过表达的葡萄糖转运蛋白（GLUTS），通过比正常细胞更高的葡萄糖增加葡萄糖的摄取来解决问题，这一现象称为“ warburg ectect factect”。9，这种影响受到科学界的关注，以设计和开发基于糖的靶向药物输送。10也已广泛报道说，各种糖苷酶在不同的癌症类型中过表达（见表1）。例如，在包括乳腺癌，11胃12和肝脏在内的许多癌症中，B-葡萄糖苷酶在许多癌症中被上调。13可以通过使用糖苷酶激活的前药来利用这种过表达来靶向许多不同的癌症。绝大多数基于碳水化合物的前药旨在改善药代动力学特性。，（图它们在水，低毒性和高生物相容性中表现出很高的溶解度。已经显示出几种细胞毒性剂，例如Glufosf- amide，Chlorambucil，Docetaxel，3-Paclitaxel等1）已被糖基化，发现对非癌细胞的毒性比亲本aglycons毒性小。35个肿瘤相关的碳水化合物抗原（TACA）是特定靶标，因此也被认为是癌症检测的良好生物标志物。它们对于基于碳水化的癌症疫苗至关重要，以改善免疫学
用于癌症治疗的二硫化物前体药物 - RSC 出版
疾病。3 一种有吸引力的前药设计策略是将两个或多个不同的功能基序与可裂解的连接子结合起来。使用这种前药的理由是利用多组分前药的潜在协同作用或靶向作用，从而改善药代动力学并降低毒性。4 – 9 有几种不同的策略可以选择性地裂解连接子并释放母体药物。一些利用疾病病理生理学的独特方面，而另一些则基于疾病特定的递送技术。前药的一个典型例子是抗菌剂舒他西林®，它由不可逆的β-内酰胺抗生素氨苄西林、β-内酰胺酶抑制剂青霉烷酸和二酯键组成，并在体内同时水解为
光笼组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为癌症靶向治疗的前体药物
摘要：组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 在转录、细胞增殖和迁移的控制中起着关键作用。FDA 批准的组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 在治疗不同的 T 细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤方面表现出临床疗效。然而，由于非选择性抑制，它们表现出广泛的不良反应。避免脱靶效应的一种方法是使用能够在靶组织中控制释放抑制剂的前体药物。在此，我们描述了 HDACi 前体药物的合成和生物学评估，其中光可裂解保护基掩盖了已建立的 HDACi DDK137 (I) 和 VK1 (II) 的锌结合基团。初步脱笼实验证实，光笼蔽的 HDACi pc-I 可以脱保护为其母体抑制剂 I。在 HDAC 抑制试验中，pc-I 仅对 HDAC1 和 HDAC6 表现出较低的抑制活性。光照后，pc-I 的抑制活性显著增加。随后的 MTT 活力测定、全细胞 HDAC 抑制测定和免疫印迹分析证实了 pc-I 在细胞水平上的不活性。光照后，pc-I 表现出明显的 HDAC 抑制和抗增殖活性，与母体抑制剂 I 相当。此外，只有经过光处理的 pc-I 才能在 Annexin V/PI 和 caspase-Glo 3/7 测定中诱导细胞凋亡，这使得 pc-I 成为开发光激活 HDACi 的宝贵工具。
铜绿假单胞菌激活凝集素靶向前药，实现自毁性抗生素释放
摘要：慢性铜绿假单胞菌感染的特征是生物膜形成，这是铜绿假单胞菌的主要毒力因子，也是广泛耐药性的原因。氟喹诺酮类药物是有效的抗生素，但与严重的副作用有关。两种细胞外铜绿假单胞菌特异性凝集素 LecA 和 LecB 是关键的结构生物膜成分，可用于靶向药物输送。在这项研究中，几种氟喹诺酮类药物通过可裂解的肽接头与凝集素探针结合，产生凝集素靶向前药。从机制上讲，这些结合物因此在全身分布中保持无毒，并且只有在感染部位积聚后才会被激活以杀死细菌。合成的前药在宿主血浆和肝脏代谢存在下被证明是稳定的，但在体外，在铜绿假单胞菌存在下，会以自毁方式迅速释放抗生素货物。此外，该前药在体外表现出良好的吸收、分布、代谢和消除（ADME）特性和降低的毒性，从而建立了第一个针对铜绿假单胞菌的凝集素靶向抗生素前药。■ 介绍
脂肪酸类 Pt(IV) 前药利用 CD36 克服卵巢癌的顺铂耐药性
CD36 正在成为癌症治疗的一个新靶点。1,2 CD36 是细胞表面蛋白 B 类清道夫受体家族的成员，可促进游离脂肪酸的吸收以进行脂质代谢。3 CD36 通过促进癌症转移、支持耐药性和调节肿瘤免疫来促进肿瘤生长。1,4 最近的研究表明，CD36 在卵巢肿瘤中上调。5,6 与肿瘤微环境中的脂肪细胞相互作用导致 CD36 上调，从而增强卵巢肿瘤转移。2 基于 CD36 的疗法，包括单克隆抗体和多肽，已被证明可有效抑制癌症转移。1 然而，就卵巢癌的耐药性而言，CD36 的作用尚不清楚，也没有关于利用 CD36 进行穿梭疗法以靶向耐药卵巢癌细胞的报道。越来越多的证据表明，线粒体在卵巢癌细胞的耐药性中起着关键作用。7-9 最近的一项研究表明，耐药性卵巢癌细胞的线粒体氧化磷酸化增加。10 线粒体靶向药物，如盐霉素和氯硝柳胺，已显示出通过削弱氧化磷酸化来克服耐药性的活性。11-13 然而，系统性毒性限制了这些药物在
对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 -生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
癌症仍然是全球死亡的主要原因之一，预计约40％的人口将在其一生中接受癌症诊断1。常规治疗，例如手术，化学疗法和放疗对于改善患者预后至关重要。但是，这些方法通常缺乏特异性，部分原因是患者之间和内部肿瘤的固有异质性。精确药物已经通过开发针对肿瘤的特定分子和遗传特征量身定制的疗法来应对这些挑战。有针对性的疗法，尤其是单克隆抗体，在该领域表现出了很大的希望，但是这些疗法面临诸如毒性，组织渗透不良和高生产成本等局限性。本论文的重点是创新前药策略的发展，包括基于Affibody的前药和具有affibody掩盖域的抗体前药，旨在增强组织选择性并降低癌症治疗中的全身毒性。此外，还探索了用于肿瘤相关蛋白酶的底物工程以优化前药激活。通过五篇研究论文，研究了这些策略，以提高下一代癌症治疗剂的潜力。在论文I中，使用肉桂葡萄球菌显示出了表皮生长因子受体（EGFR） - 靶向抗体的掩模域。这项研究筛选了一个Affibody库，以隔离能够有效掩盖EGFR结合活动的域。在论文II中，最初的基于Affibodo的前药进一步优化以改善其体内生物分布。概念验证前药证明，掩盖域可以抑制EGFR结合，并在蛋白水解裂解时恢复活性。关键修改包括引入合适的肿瘤蛋白酶底物和高亲和力的白蛋白结合结构域以延长血液循环时间。优化的前药在肿瘤异种移植小鼠中表现出良好的生物分布，在健康组织中的摄取幅度大大降低，显示体内肿瘤选择性的显着提高。在论文III中，探索了抗eGFR单克隆抗体西妥昔单抗的掩蔽域。使用大肠杆菌显示，选择了affibodies以特异性结合和掩盖cetuximab的寄生虫。西妥昔单抗前药是用affibody掩盖结构域设计的，体外研究表明，西替昔昔单抗的生长抑制作用降低了400倍，直到蛋白水解活化为止。这项研究验证了基于抗体的前药中阿喂掩模域的使用。纸IV旨在通过隔离能够掩盖Nivolumab（一种抗PD-1单克隆抗体）来证明大肠杆菌显示平台的多功能性。筛选鉴定出似乎模仿PD-1并阻止Nivolumab的结合能力的非惯性抗辩分子。结构建模和生物层干涉法证实了裂解时PD-1结合的有效掩盖和恢复，这表明可能会改善免疫检查点抑制，并减少全身性副作用。