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来自...的四氢双苄基异喹啉生物碱
糖尿病和肥胖症是世界卫生组织宣布为流行病的代谢合并症。由于植物衍生的次级代谢产物据称具有药用活性，我们利用体外实验和分子对接评估了菲律宾本土植物 Phaeanthus ophthalmicus 四氢双苄基异喹啉生物碱成分粉防己碱 ( 1 ) 和利马库斯碱 ( 2 ) 对与 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖有关的酶（如 α-葡萄糖苷酶、二肽基肽酶-IV (DPP-IV)、猪胰脂肪酶 (PPL) 和人单酰甘油脂肪酶 (MAGL)）的抑制潜力。与对照药物阿卡波糖 (IC50 = 4.12 μg/ml) 相比，生物碱 1 (IC50 = 2.29 μg/ml) 和 2 (IC50 = 2.68 μg/ml) 均表现出更强的 α-葡萄糖苷酶抑制作用。与对照药物西他列汀 (IC50 = 6.90 μg/ml) 相比，生物碱 1 (IC50 = 4.92 μg/ml) 和 2 (IC50 = 3.80 μg/ml) 也表现出更好的 DPP-IV 抑制活性。分子对接结果显示，与各自的对照药物相比，1 和 2 与 α-葡萄糖苷酶和 DPP-IV 活性位点的结合倾向更好。同时，与奥利司他相比，生物碱 2 表现出比 PPL 更好的体外 (IC 50 = 0.70 μg/ml) 和计算机模拟抑制活性。生物碱 1 和 2 均表现出对 MAGL 的中等生物活性。预测这两种生物碱都具有药物相似性。我们目前的研究表明，来自 P. ophthalmicus 的四氢双苄基异喹啉生物碱植物成分粉防己碱 ( 1 ) 和利马库斯碱 ( 2 ) 在开发新一代抗 2 型糖尿病和肥胖症前体药物方面具有潜力。
对结肠靶向药物输送系统的全面回顾，
摘要 药物给药可在结肠局部或全身进行。结肠药物输送变得越来越重要，不仅用于输送治疗结肠局部疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎等）的药物，还用于全身输送治疗性肽、蛋白质、抗糖尿病、抗哮喘和抗高血压药物。必须保护药物以免其在上消化道变质、释放和吸收，才能成功靶向结肠。还必须保证药物在近端结肠中快速释放或受控释放。与压力控制结肠输送胶囊、CODESTM 和渗透控制药物输送 (ORDS-CT) 等较新的结肠靶向药物输送系统 (CTDDS) 方法相比，它们在实现体内位点特异性和制造工艺可行性方面具有独特性。本综述主要比较了结肠靶向药物输送系统 (CTDDS) 的主要方法，即前体药物、pH 和时间依赖系统以及微生物触发系统。这些方法取得的成功有限，并且存在局限性。如果可以将药物直接输送到结肠，治疗可能会更成功。本文还介绍了针对结肠部位给药的各种策略和评估的优缺点。关键词：结肠、靶向药物输送系统、pH、生物聚合物、微生物群落、新策略。
响应性甲氧基聚乙二醇-硫
胶质母细胞瘤 (GBM) 是脑部最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤，确诊患者的平均预期寿命仅为 15 个月。因此，迫切需要更有效的疗法来治疗这种恶性肿瘤。包括癌症在内的多种疾病都以高水平活性氧 (ROS) 为特征，这可能是 GBM 的标志，可作为靶向或从中受益。因此，可以利用药物与 ROS 响应分子的共价连接，旨在在相关病理环境中选择性释放药物。在这项工作中，我们设计了一种新的 ROS 响应性前药，通过使用美法仑 (MPH) 与甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 通过 ROS 可裂解基团硫缩酮 (TK) 共价偶联，展示了自组装成纳米级胶束的能力。对聚合物前药和适当的对照进行了全面的化学物理表征，并对不同的 GBM 细胞系和“健康”星形胶质细胞进行了体外细胞毒性试验，证实了该前药对健康细胞（即星形胶质细胞）没有任何细胞毒性。将这些结果与非 ROS 响应性对应物进行了比较，强调了 ROS 响应性前药对表达高水平 ROS 的 GBM 细胞的抗肿瘤活性优于非 ROS 响应性前药。另一方面，将这种 ROS 响应性前药与 X 射线照射联合治疗人类 GBM 细胞可增强抗肿瘤效果，这可能与放射疗法有关。因此，这些结果代表了合理设计创新和定制的 ROS 响应性前药的起点，用于 GBM 治疗和与放射疗法联合使用。
使用条件活性 T 细胞接合剂 TAK-186 可使小鼠中 EGFR 阳性的实体肿瘤消退
摘要 背景 尽管 T 细胞接合剂 (TCE) 针对血液系统恶性肿瘤取得了临床成功，但对实体瘤患者实现安全有效的剂量仍然具有挑战性。由于效力，正常组织上靶抗原的低水平表达可能无法容忍。为了克服这个问题，我们设计了一种新型条件活性 TCE 设计，称为 COBRA（条件双特异性重定向激活）。作为前体药物给药，COBRA 可与正常和肿瘤组织上的细胞表面抗原结合，但优先在肿瘤微环境中被激活。 方法 COBRA 被设计为靶向 EGFR、TAK-186。体外评估了预裂解 TAK-186 相对于不可裂解对照的效力。对患有表达一系列 EGFR 水平的已建立实体瘤的小鼠施用单次人类 T 细胞推注，并同时静脉内用 TAK-186 和相关对照治疗。我们评估了完整和裂解的 TAK-186 在血浆和肿瘤中的暴露情况。结果 TAK-186 显示出对表达抗原的肿瘤细胞的强效重定向 T 细胞杀伤力。体内疗效研究表明，已建立的实体肿瘤的消退依赖于肿瘤内的 COBRA 裂解。药代动力学研究表明 TAK-186 在循环中稳定，但一旦被激活就会迅速清除，因为其白蛋白结合半衰期延长域的丧失。结论所展示的研究支持 TAK-186 的进步，并支持寻求更多 COBRA TCE 用于治疗实体肿瘤。
杀死缺氧肿瘤细胞的靶向和非靶向机制——是否有新的治疗途径？
摘要：目的：放射治疗的一个主要问题是缺氧细胞对辐射的相对抵抗力。解决这一问题的传统方法包括使用氧模拟化合物来使肿瘤细胞敏感，但这种方法并不成功。本综述介绍了旨在提高相对于正常组织的靶向和放射增敏缺氧肿瘤微环境的有效性的现代方法，并提出了放射生物学中的非靶向效应是否可以提供新的“靶点”的问题。新技术涉及纳米技术、细胞操作和医学成像等最新技术进步的整合。特别是，本综述讨论的主要研究领域包括通过 PET 成像引导碳氧呼吸的肿瘤缺氧成像、金纳米粒子、用于缺氧激活前药的巨噬细胞介导药物输送系统和自噬抑制剂。此外，本综述概述了这些方法的几个特点，包括诱导放射增敏的作用机制、相对于正常组织针对缺氧肿瘤微环境的更精确性、临床前/临床试验和未来的考虑。结论：本综述表明，四种新型肿瘤缺氧疗法提供了令人信服的证据，证明这些技术可以作为强有力的工具，提高靶向效果和相对于正常组织针对缺氧肿瘤微环境进行放射增敏。每种技术都使用不同的方式来操纵治疗比例，我们将其称为“氧合、靶向、使用和消化”。此外，通过关注新出现的非靶向和场外效应，我们发现了新的总体靶点，它们不是使缺氧细胞增敏，而是试图降低正常组织的放射敏感性。
针对线粒体的药物化学
摘要：近年来，人们对肿瘤细胞线粒体作为药物靶点的兴趣重新燃起。这种关注部分归因于新发表的论文，这些论文记录了实体肿瘤的异质性特征，包括缺氧区和低氧区，这些区域会培养具有不同代谢特征的细胞群。这些细胞群包括肿瘤起始细胞或癌症干细胞，它们具有很强的适应氧气供应减少的能力，可在糖酵解和氧化磷酸化之间快速切换作为能量和代谢物的来源。此外，该细胞亚群表现出很高的化学和放射抗性以及很高的肿瘤再增殖能力。有趣的是，研究表明，抑制肿瘤细胞中的线粒体功能会影响糖酵解途径、细胞生物能和细胞活力。因此，抑制线粒体可能是根除癌症干细胞的可行策略。在此背景下，过去十年的药物化学研究已经合成并表征了能够将新型或现有药效团运送到线粒体肿瘤细胞的“载体”，其机制利用了载体的物理化学性质和线粒体的固有特性。这些药效团的化学性质各异，有些是从植物中分离出来的，有些则是在实验室中合成的。其中一些分子具有活性，而有些则是前体药物，可单独评估或与针对线粒体的药物相关。最后，研究人员最近描述了一些安全性和有效性已得到充分证明的药物，它们可能通过非典型机制在肿瘤细胞中发挥线粒体特异性抑制作用。通过将这些分子与线粒体载体分子连接起来，可以提高这些分子的有效性。这些有前景的药物应该在临床研究中单独进行评估，并与经典化疗药物联合使用。
酶抑制剂：药物设计的策略和挑战
酶在众多生化过程中起关键作用，使其成为治疗干预的有吸引力的目标。酶抑制剂的设计已成为药物开发的关键策略，为多种疾病提供了潜在的治疗方法。抑制特定酶可以调节其活性，改变生化途径，并最终恢复正常的生理功能。然而，有效酶抑制剂的设计是一个复杂且多方面的过程，涉及各种策略并面临许多挑战[1]。本文的目的是为酶抑制剂领域提供介绍，重点关注所采用的策略以及其设计中遇到的挑战[2]。我们将探讨酶抑制的基本原理，强调不同类型的抑制剂及其作用机理。此外，我们将深入研究药物设计中使用的各种策略，例如基于结构的药物发现，基于配体的方法和计算方法[3]。酶抑制剂设计中的主要挑战之一是达到选择性和特异性，因为许多酶具有结构和功能相似性[4]。我们将讨论了解酶的活性位点，结合相互作用和底物特异性的重要性，以开发有选择地靶向所需酶的抑制剂，同时避免脱靶效应[5]。此外，酶抑制剂的发展通常需要克服诸如药物不良，生物利用度和潜在毒性等问题[6]。优化类似药物的特性和增强酶抑制剂功效的策略，包括前药方法，配方技术和前药的利用[7]。此外，该文章将阐明酶抑制剂设计的不断发展的景观，并结合了诸如基于碎片的药物发现，变构抑制作用以及人工智能和机器学习等新技术的应用等最新进展[8]。我们还将讨论理解酶动力学，基于动力学的药物设计的重要性，以及将酶抑制剂与其他治疗方法结合起来的潜力[9]。
CX-072（pacmilimab），一种 Probody® PD-L1 抑制剂，...
摘要 背景 Probody ® 治疗药物是抗体前体药物，可在肿瘤微环境中被肿瘤相关蛋白酶激活，从而将活性限制在肿瘤微环境中并最大限度地降低“非肿瘤”毒性。我们报告了 CX-072（pacmilimab）首次人体研究的剂量递增和单药扩增期数据，CX-072 是一种针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的 Probody 检查点抑制剂。方法 在这项多中心、开放标签研究 (NCT03013491) 的剂量递增阶段，晚期实体瘤成人患者（未使用过程序性死亡-1/PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制剂）被纳入七个剂量递增队列之一，每 14 天静脉注射一次 pacmilimab。主要终点是安全性和确定最大耐受剂量 (MTD)。在扩展阶段，招募了患有六种预先指定的恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌 [TNBC]；肛门鳞状细胞癌 [aSCC]；皮肤鳞状细胞癌 [cSCC]；未分化多形性肉瘤 [UPS]；小肠腺癌 [SBA]；和胸腺上皮肿瘤 [TET]）；或高肿瘤突变负荷 (hTMB) 肿瘤的患者。主要终点是客观反应（实体肿瘤反应评估标准 v.1.1）。结果剂量高达 30 mg/kg 时未达到 MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学结果，选择 10 mg/kg 的推荐 2 期剂量 (RP2D)。扩展期招募了 98 名患者：TNBC（n=14）、aSCC（n=14）、cSCC（n=14）、UPS（n=20）、SBA（n=14）、TET（n=8）和 hTMB 肿瘤（n=14）。在 RP2D 接受 pacmilimab 治疗的 114 名患者中，10 名患者（9%）报告了≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，6 名患者（5%）报告了严重 TRAE，2 名患者（2%）因 TRAE 而停止治疗。2 名患者（皮疹、心肌炎）发生了≥3 级免疫相关不良事件。在 22/144 (19%) 名患者中观察到高 PD-L1 表达（即 >50% 肿瘤比例评分）。在患者中观察到了确认的客观反应
CX-072（PACMILIMAB），prodody PD
抽象背景Probody®Therapeics是抗体前药，旨在通过肿瘤相关蛋白酶激活。这种条件激活限制了抗体与肿瘤微环境的结合，从而最大程度地减少了“非肿瘤”毒性。Here, we report the phase 1 data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody immune checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1), in combination with the anti-cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4 (anti-CTLA-4) antibody ipilimumab.方法（n = 27）具有晚期实体瘤（幼稚至PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1或CTLA-4抑制剂）的方法。该多中心，开放标签，第1/2期研究（NCT03013491）的1阶段组合治疗剂量降低部分。剂量升级Pacmilimab/ipilimumab遵循标准的3+3设计，并持续到确定最大耐受剂量（MTD）。pacmilimab+ipilimumab每3周静脉内服用四个周期，其次是每2周作为单一疗法进行一次Pacmilimab。主要目标是鉴定剂量限制毒性和MTD的确定。其他终点包括客观响应率（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果二十七名患者参加了PACMILIMAB（mg/kg）+ipilimumab（mg/kg）剂量 - 降低队列：0.3+3（n = 6）； 1+3（n = 3）; 3+3（n = 3）; 10+3（n = 8）; 10+6（n = 6）;和10+10（n = 1）。MTD和建议的2剂量为PACMILIMAB 10 mg/kg+ipilimumab每3周一次进行3 mg/kg。由于AES，三名患者（11％）停止治疗。限制剂量毒性发生在三名患者中，一名患者为0.3+3剂量水平（3级呼吸困难/肺炎），两种剂量为10+6剂量水平（3级结肠炎，3级，3级增加了天冬氨酸氨基转移酶）。与PACMILIMAB相关的3-4级不良事件（AES）和3-4级与免疫相关的AE分别报告了9例（33％）和6名（22％）患者。总体反应率为19％（95％CI 6.3至38.1），其中一个完整（肛门鳞状细胞癌）和四个部分反应（未知的癌症
e001235.full.pdfCX-072（PACMILIMAB），Probody®PD
抽象的背景探针®治疗药是抗体前药，通过肿瘤相关蛋白酶在肿瘤微环境中激活，从而将活性限制为肿瘤微环境并最小化“非肿瘤”毒性。我们报告了CX-072（PACMilimab）的第一研究剂量 - 定量和单药扩展相位数据，这是针对针对编程死亡配体1（PD-L1）的概率检查点抑制剂。该多中心，开放标签研究（NCT03013491）的剂量升级阶段的方法，具有晚期实体瘤的成年人（天真到程序中降临至dephemed-Death-1/pd-l1或细胞毒性T-淋巴细胞毒性T-淋巴细胞4的抗原4抑制剂）与七剂量施用量施用七剂量的抑制作用。每14天静脉注射一次。主要终点是最大耐受剂量（MTD）的安全性和确定。在扩展阶段，患有六种预先指定恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌[TNBC]；肛门鳞状细胞癌[ASCC]；皮肤SCC [CSCC]；未差异降低的多余型肉瘤[UPS]；小肠腺癌[sba]和Thymic thymic [sba]；或高肿瘤突变负担（HTMB）肿瘤。主要终点是客观响应（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果，未达到30 mg/ kg的剂量达到MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学发现，选择了10 mg/kg的建议2剂量（RP2D）。参加膨胀阶段的九十八名患者：TNBC（n = 14），ASCC（n = 14），CSCC（n = 14），UPS（n = 20），SBA（n = 14），TET（n = 8）和HTMB肿瘤（n = 14）。在RP2D接受PACMILIMAB的114例患者中，有10例患者（9％），6例患者（5％）的严重TRAES（5％）和由于两名患者的TRARES导致治疗停药（2％）（2％），据报道了与治疗相关的不良事件（TRAES）。≥3级与免疫相关的AE发生在两名患者中（皮疹，心肌炎）。高PD-L1表达（即> 50％的肿瘤比例评分）。在患者中观察到确认的客观反应