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重新审视蛋白酶体抑制剂
摘要：蛋白酶体抑制剂在多种血液系统恶性肿瘤（即多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤）中表现出相关临床活性，与其他疗法相比，可改善患者的生存率和生活质量等结果。然而，对治疗的初始反应是一个挑战，因为大多数患者对蛋白酶体抑制剂表现出先天性耐药性，而对治疗有反应的患者通常会出现晚期复发，表明产生了获得性耐药性。对蛋白酶体抑制的耐药机制仍然存在争议，文献中也很少。在这篇综述中，我们讨论了蛋白酶体抑制剂的发展以及对其活性的先天性和获得性耐药机制——这是临床前和临床治疗面临的一个主要挑战。更好地了解这些机制对于指导设计新的更有效的药物来应对这些毁灭性疾病至关重要。此外，我们还全面概述了与其他化疗药物联合使用的蛋白酶体抑制剂，因为这是对抗耐药性的关键策略。
心脏发育中的蛋白酶体因素
。CC-BY 4.0 国际许可（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 1 月 21 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.16.633339 doi：bioRxiv 预印本
载有蛋白酶体抑制剂 Z- 的脂质体...
摘要：结直肠癌 (CRC) 是发达国家癌症相关死亡的主要原因之一。靶向疗法和常规化疗已被开发用于治疗这种恶性癌症。其中，单克隆抗体西妥昔单抗 (Cxm) 和帕尼单抗专门靶向并抑制 ERBB1 (EGF 受体) 的信号传导，ERBB1 是这种癌症发展和进展的关键因素。不幸的是，由于原发性或继发性/获得性耐药性，这些抗体仅对一小部分患者有效。然而，由于 ERBB1 细胞表面表达通常在耐药肿瘤中保持，因此 ERBB1 可用作递送其他药物的靶标。脂质体和免疫脂质体作为药物纳米载体正在接受深入研究，并且可以通过特异性抗体进行功能化。在本研究中，我们首先研究了细胞渗透性三肽亮氨酸-亮氨酸-正亮氨酸 (LLNle)（一种γ-分泌酶和蛋白酶体的抑制剂）在三种表达 ERBB1 的不同 CRC 细胞系中的抗癌活性。我们配制了 LLNle-脂质体和 Cxm 结合的 LLNle 负载脂质体 (LLNle-免疫脂质体)，并评估了它们在抑制细胞存活方面的功效。尽管游离 LLNle 和 LLNle-脂质体的促凋亡作用相似，但免疫脂质体-LLNle 的效果明显低于未结合的脂质体。事实上，免疫脂质体-LLNle 很容易被内化并运输到溶酶体，LLNle 很可能在那里被捕获和/或失活。总之，我们证明 LLNle 可以通过脂质体很容易地递送至 CRC 细胞系，但免疫脂质体-LLNle 未能表现出显著的抗癌活性。
蛋白酶体抑制剂MG132增强了...
摘要。顺式 - 二胺 - 二氯铂II（Cisplatin，CDDP）是治疗口服鳞状细胞癌（OSCC）的关键化学治疗方案。然而，顺铂在OSCC中的治疗功效可能会受到化学抗性的阻碍。因此，克服CDDP局限性的新型组合治疗策略的发展非常重要。蛋白酶体抑制剂MG132具有针对各种类型癌症的抗癌特性。但是，我们对OSCC细胞中CDDP结合使用CDDP的抗癌作用的了解仍然有限。在当前的研究中，在人Cal27 OSCC细胞系中评估了MG132和CDDP的协同作用。Cal27细胞单独使用CDDP处理或与MG132结合处理。结果表明，MG132以剂量依赖性方式显着降低了细胞活力。此外，与单独使用MG132或CDDP处理的细胞相比，用0.2 µM MG132和2 µM CDDP处理的Cal27细胞中细胞活力显着降低。此外，MG132显着增强了CDDP诱导的细胞内活性氧和OSCC细胞中DNA损伤的产生。此外，单独使用CDDP或MG132处理特别抑制了OSCC细胞的菌落形成和增殖。然而，与单独使用MG132或CDDP处理的细胞相比，与MG132和CDDP的OSCC细胞共同治疗进一步阻碍了菌落的形成和增殖。最后，在与MG132和CDDP共处的细胞中，p53的表达显着升高，并且与单独用MG132或CDDP处理的细胞相比，p53-介导的凋亡途径得到了进一步激活，如增强的细胞凋亡，Bax上的上调和BCL -2下降所示。
靶向 MOF 载体递送蛋白酶体抑制剂
从而导致抗肿瘤药物浓度不足，无法抑制肿瘤细胞的生长。近年来，虽然有一些关于刺激响应性药物释放载体增加骨转移局部药物浓度的报道，13 但很少有研究解决纳米颗粒的骨靶向性和随后的骨解吸之间的难题。硼替佐米（BTZ）是FDA批准的第一个蛋白酶体抑制剂，14 它能特异性地抑制蛋白酶体26S亚基的活性，显著降低NF-kB抑制蛋白（IKB）的降解，15 IKB可以抑制核因子kB（NF-kB）的活性，从而选择性地抑制生长相关基因的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡。 BTZ临床上一般用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。16,17
fat10和nub1l合作激活26S蛋白酶体
3.4 FAT10 and NUB1L activate the 26S proteasome independently of the presence of USP14 .............................................................................................................................................. 64
蛋白酶体的小分子抑制剂可提高 CjCas9 蛋白的稳定性
CjCas9 体积小，更容易载体化用于体内基因治疗。然而，与 SpCas9 相比，CjCas9 在靶基因中产生插入/缺失的效率通常较低。影响其功效的因素尚未确定。我们观察到，在 CMV 启动子下将该转基因转染到 HEK293T 细胞后，CjCas9 蛋白的表达量远低于相同条件下的 SpCas9 蛋白。因此，我们评估了蛋白酶体抑制剂对 CjCas9 蛋白稳定性及其对 FXN 基因编辑效率的影响。Western 印迹显示，添加 MG132 或硼替佐米可显著提高 HEK293T 和 HeLa 细胞中的 CjCas9 蛋白水平。此外，硼替佐米增加了在比 CMV 弱但对某些组织具有特异性的启动子（如 CBH 或 EFS）下表达的 CjCas9 蛋白的水平。最后，ddPCR定量分析显示硼替佐米处理增强了CjCas9在HEK293T细胞中敲除FXN基因GAA重复序列的效率，CjCas9蛋白稳定性的提高有利于其在CRISPR/Cas系统中的应用。
对盐孢胺的结构见解介导的抑制人类20S蛋白酶体 组合的统计生物物理建模将离子通道基因与皮质神经元类型的生理学联系
。cc-by 4.0国际许可（未经Peer Review尚未获得认证）是作者/资助者，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是制作
经验能量图谱揭示蛋白酶体在多肽转运中的机制
摘要 AAA+ 家族中的环状 ATPase 复合物执行多种细胞功能，这些功能需要其各个 ATPase 亚基的构象转变之间的协调（Erzberger 和 Berger，2006 年；Puchades 等人，2020 年）。如何通过这些协调运动捕获 ATP 水解产生的能量来做机械功尚不清楚。在本研究中，我们开发了一种新方法，用于基于互补的结构和动力学测量来描绘蛋白酶体异六聚体 ATPase 复合物的核苷酸依赖性自由能景观 (FEL)。我们使用 FEL 模拟蛋白酶体的动力学并定量评估预测的结构和动力学特性。FEL 模型预测与本研究和以前研究中的广泛实验观察结果一致，并提出了蛋白酶体 ATPase 的新型机制特征。我们发现 ATPase 亚基的协同运动源自 ATPase 六聚体的设计，该设计要求每个核苷酸结合状态具有独特的最小自由能。ATP 水解通过触发 ATPase 复合物的能量耗散构象转变来决定底物转位的方向。
并行基因簇编辑照明环氧基酮蛋白酶体抑制剂生物合成的机制
DNA测序技术和生物毒素格式的进步揭示了微生物在医学和农业中产生具有不同用途的结构复杂的特殊代谢物的巨大潜力。然而，这些分子通常会重新检查结构修饰以优化它们以供应用，这可能是使用合成化学很难的。生物工程提供了一种互补的结构修饰方法，但通常会因遗传性棘手性而受到影响，并且需要对生物合成基因功能的理解。异源宿主中专门的代谢产物生物合成基因簇（BGC）可以解决这些问题。然而，当前的BGC克隆和操作方法是不具体的，缺乏实现的，并且可能非常昂贵。在这里，我们报告了一个基于酵母的平台，该平台利用了与转换相关的重组（TAR）进行高效率捕获和对BGC的并行操作。作为概念证明，我们克隆，杂酚表达和遗传分析了与结构相关的非核糖体肽epone-epone-epone- mycin和tmc-86a的BGC，阐明了这些重要蛋白质的生物合成中的模棱两可。我们的结果表明，epone- mycin BGC还指导TMC-86A的产生，并揭示了启动这两种代谢产物组装的对比机制。此外，我们的