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复合库筛选协同药物组合：MTOR抑制剂和蛋白酶体抑制剂对骨肉瘤细胞有效
摘要。背景/目标：新药物的开发迫切需要用于改善骨肉瘤（OS）预后的新治疗策略。在这项研究中，我们试图确定OS新分子靶向剂的组合。材料和方法：使用了包含324种化合物的库。首次筛选，用每种化合物处理MG-63 OS细胞，并测量细胞活力。确定最佳候选化合物后，该化合物被包括在第二次筛选中。确定了最有效化合物的组合。检查了组合的抗增殖作用，并通过Western印迹分析评估了细胞信号传导机制。143B含OS的小鼠用于体内抗肿瘤测试。结果：在首次筛选中，选择硼替佐米作为有效药物。在第二次使用硼替佐米的筛选中，选择了依维莫司。与单独的每种药物相比，与单一药物相比，这种组合对细胞增殖有协同抑制作用。与单一疗法相比，联合治疗增强了裂解的聚（ADP-核糖）聚合酶，caspase-3，caspase-8和caspase-9，磷酸-C-C-J-Jun N末端激酶和p38的水平。相反，C-MYC原始癌基因BHLH转录因子，survivin和phosho-cyclin d1的水平降低。组合有效诱导凋亡并干扰细胞周期进程。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。在体内分析中，联合疗法显着抑制了肿瘤的生长。结论：依维莫司和
泛素依赖性蛋白酶体降解的机制及其在与年龄相关的神经退行性疾病中的作用
神经退行性疾病的特征是神经元结构和功能的进行性分解以及错误折叠的蛋白质聚集体和有毒蛋白质低聚物的病理积累。神经元生理恶化的主要因素是蛋白酶体介导的蛋白质分解代谢途径的破坏，蛋白酶体是一种大多数细胞蛋白质降解的大蛋白酶复合物。以前，人们认为蛋白酶体需要用多泛素链标记蛋白质靶标，这是一种称为泛素蛋白 - 蛋白酶体系统（UPS）的途径。因此，大多数关于蛋白酶体在神经变性中作用的研究历史上都集中在UPS上。然而，越来越多地认识到额外的泛素独立途径及其在神经变性中的重要性。In this review, we discuss the range of ubiquitin-independent proteasome pathways, focusing on substrate identi fi cation and targeting, regulatory molecules and adaptors, proteasome activators and alternative caps, and diverse proteasome complexes including the 20S proteasome, the neuronal membrane proteasome, the immunoproteasome, extracellular proteasomes, and hybrid蛋白酶体。在衰老，氧化应激，蛋白质聚集和与年龄相关的神经退行性疾病的背景下进一步讨论了这些途径，并特别关注阿尔茨海默氏病，亨廷顿病和帕金森病。对神经退行性中泛素独立的蛋白酶体功能的机理理解对于开发治疗这些毁灭性疾病的疗法至关重要。本综述总结了神经变性中泛素独立的蛋白酶体研究的当前状态。
开发有效和高度选择性的环氧酮 -
在这里，我们提出了具有低纳摩尔的体外效力的明显基于环氧基酮的蛋白酶体抑制剂，可用于血恶性疟原虫和人类细胞的低细胞毒性。我们的最佳化合物在HEPG2和H460细胞上具有超过2,000倍的红细胞疟原虫的选择性，这在很大程度上是由于P3位置的D-氨基酸的适应D-氨基酸的适应性驱动，并且在P3位置的偏好以及对P1位置的difluorobenzyl群的偏好。我们从恶性疟原虫细胞提取物中分离了蛋白酶体，并确定最好的化合物在抑制恶性疟原虫蛋白酶体的β5亚基方面的有效性更高，与人类成本蛋白酶体的相同亚基相比。这些化合物还显着降低了P. berghei小鼠感染模型中的寄生虫血症，并平均将动物延长6天。当前的环氧基酮抑制剂是口服可生物利用抗疟疾药物的理想起始化合物。
RPT6的磷酸化控制其结合DNA并调节在记忆形成期间雄性大鼠海马中基因表达的能力
记忆形成需要协调控制基因表达，蛋白质合成和泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）介导的蛋白质降解。UPS的催化成分，26S蛋白酶体包含由两个19S调节帽的20S催化核心，以及在丝网上120（PRPT6-S120）的19S CAP调节子基RPT6的磷酸化已广泛与控制活性依赖性依赖性依赖性蛋白酶体活动有关。最近，还显示RPT6在记忆形成期间在海马中具有类似转录因子的作用的蛋白酶体外作用。然而，对于大脑中“ Free” RPT6的蛋白酶体无关函数，在记忆形成期间以及该转录控制功能是否需要S120的磷酸化。在这里，我们使用了RNA测序以及新型的遗传方法以及生化，分子和行为测定方法来检验以下假设：PRPT6-S120在内存形成过程中prpt6-S120的独立性独立于蛋白酶体来结合DNA并调节基因表达。rNA介导的siRNA介导的自由RPT6敲低后的序列显示，在恐惧状态下，男性大鼠的背侧海马中有46个基因靶标，其中RPT6参与转录激活和抑制。通过RISPR-DCAS9介导的RPT6在靶基因上的人工放置，我们发现单独的RPT6 DNA结合对于改变学习后改变基因表达可能很重要。此外，CRISPR-DCAS13介导的S120转化为RPT6上的甘氨酸表明，S120处的磷酸化是RPT6结合DNA并在记忆形成过程中正确调控转录的必要条件。一起，我们揭示了RPT6在控制记忆形成过程中控制基因转录中磷酸化的新功能。
鉴定出一种可用于治疗恰加斯病的蛋白酶体靶向芳基磺酰胺
摘要 表型筛选鉴定出一种芳基磺酰胺化合物，对查加斯病的病原体克氏锥虫具有活性。全面的作用模式研究表明，这种化合物主要针对克氏锥虫蛋白酶体，结合在催化糜蛋白酶样活性的 b 4 和 b 5 亚基之间的界面上。蛋白酶体 b 5 亚基的突变与对化合物 1 的抗性有关，而这种突变亚基的过度表达也会降低对化合物 1 的敏感性。进一步通过基因工程和体外筛选的对已知结合在 b 4/b 5 界面的蛋白酶体抑制剂有抗性的克隆对化合物 1 具有交叉抗性。此外，还发现泛素化蛋白质在用化合物 1 处理的上鞭毛体中积聚。最后，热蛋白质组分析确定苹果酸酶是化合物 1 的次要靶点，尽管未发现抑制苹果酸酶可提高药效。这些研究确定了一种能够抑制克氏锥虫蛋白酶体的新型药效团，可用于发现抗恰加斯病药物。
评估报告 - Tecvayli - 欧洲药品管理局
• 尽管有可用的治疗方法，但对于复发和难治性多发性骨髓瘤患者，仍然需要新的治疗选择，这些患者的既往治疗包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体。
胃癌治疗的机会和挑战
胃癌仍然是最常见的最常见的恶性肿瘤，也是全世界缺乏有效药物和治疗靶标的癌症相关死亡率的第五个主要原因。积累的证据表明，由E1，E2和E3酶和蛋白酶体组成的UPS在GC肿瘤发生中起着重要作用。UPS的失衡会损害GC开发过程中蛋白质稳态网络。因此，调节这些酶和蛋白酶体可能是GC靶疗法的有前途的策略。此外，Protac是一种使用UPS降解靶蛋白的策略，是药物开发的新兴工具。到目前为止，越来越多的Protac药物进入癌症治疗的临床试验。在这里，我们将分析UPS中的异常表达酶，并总结可以在Protac中开发的E3酶，以便可以为UPS调节剂和Protac Technology的开发用于GC治疗。
多发性骨髓瘤的新兴和当前治疗
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米；免疫调节药物：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；HDAC 抑制剂：帕比司他；单克隆抗体：埃罗妥珠单抗、达雷木单抗、伊沙妥昔单抗；核转运抑制剂：selinexor；免疫毒素：belantomab、mafodotin；CAR-T 细胞：idecel、ciltacel；双特异性 T 细胞接合剂：teclistamab
螺环候选 ADRM1/RPN13 抑制剂 Up284 的开发和抗癌特性
硼替佐米已成功治疗多发性骨髓瘤，但对实体瘤无效，神经病变、血小板减少症和耐药性的出现等毒性促使人们努力寻找替代的蛋白酶体抑制剂。双苄基哌啶酮（如 RA190）共价结合 ADRM1/RPN13，这是一种泛素受体，支持识别蛋白酶体的多泛素化底物及其随后的去泛素化和降解。虽然这些候选 RPN13 抑制剂 (iRPN13) 在小鼠癌症模型中显示出有希望的抗癌活性，但它们的类药物特性并不理想。在这里，我们描述了 Up284，一种新型候选 iRPN13，它具有一个中心螺碳环，代替了 RA190 有问题的哌啶酮核心。来自不同癌症类型（卵巢癌、三阴性乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤）的细胞系对 Up284 敏感，包括几种对硼替佐米或顺铂有抗性的细胞系。Up284 和顺铂在体外表现出协同细胞毒性。Up284 诱导的细胞毒性与线粒体功能障碍、活性氧水平升高、极高分子量多泛素化蛋白质聚集体的积累、未折叠蛋白质反应和细胞凋亡的早期发生有关。Up284 和 RA190，但不是硼替佐米，在体外增强了抗原呈递。Up284 在数小时内从血浆中清除，并在 24 小时内在主要器官中积聚。单剂量 Up284 经腹膜内或口服给药于小鼠，可抑制肌肉和肿瘤中的蛋白酶体功能，持续时间超过 48 小时。在重复剂量研究中，小鼠对 Up284 的耐受性良好。Up284 在异种移植、同源和基因工程小鼠卵巢癌模型中表现出治疗活性。
