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p2x7嘌呤能受体：心脏的潜在目标...
摘要。P2X7嘌呤能受体（P2X7R）是一种非选择性的阳离子通道，该通道被高水平的三磷酸腺苷激活，通常存在于严重条件下。这种嘌呤能受体的激活与各种疾病状态的发展密切相关，包括炎症和神经退行性疾病，骨科疾病和癌症类型。积累的证据表明，P2X7R在各种心脏病的发展中起着至关重要的作用。例如，P2X7RS的激活可以通过释放内源性心脏保护物质来减轻心肌缺血 - 再灌注损伤。与这些发现相反，P2X7R的激活可以通过诱导炎症反应来促进急性心肌梗塞和肌肉炎的发展。这些受体的激活还可以促进不同类型的心肌病的发展，包括糖尿病心肌病，扩张性心肌病和肥大性心肌病，通过诱导心脏肥大，纤维化和凋亡。值得注意的是，抑制P2X7R可以改善急性心肌梗死后心脏结构和功能异常，心肌炎后炎症反应减少以及心肌病过程的衰减。此外，最近的证据表明，P2X7RS在感染冠状病毒疾病的患者中高度活跃（Covid -19）。在19.19中P2X7RS的过度激活可能通过激活多种信号通路引起严重的心肌损伤。本研究回顾了P2X7R在心脏功能障碍和
产前接触丙戊酸会引起胚胎大鼠脑嘌呤受体表达和活性的改变
嘌呤能信号传导参与控制与大脑发育有关的几个过程，例如神经发生和神经胶质生成、神经元前体的迁移和分化、突触形成和突触消除，以实现完全连接和高效的成熟大脑。因此，任何由特定腺苷和嘌呤能受体亚型（P1、P2X 或 P2Y）刺激介导的嘌呤依赖性信号传导失调都可能导致功能缺陷和神经精神疾病的发展，包括自闭症谱系障碍 (ASD)。在本研究中，我们在 ASD 动物模型中研究了大鼠大脑发育过程中所选嘌呤能受体的表达和活性变化。怀孕母鼠在胚胎第 12.5 天（ED）神经管闭合时接受腹膜内注射丙戊酸 (VPA；450 mg/kg 体重)。随后，分析了在 ED19（大脑发育的重要产前阶段）特定嘌呤受体亚型的表达和活性变化。我们的研究结果表明，产前 VPA 暴露会导致参与调节祖细胞增殖和神经生长的腺苷受体 A1、A2b 和 A3 的水平和活性显著增加，以及嘌呤能 P2X2/P2X3 受体上调，这反过来可能导致出生后的神经解剖异常和突触功能障碍。相反，P2Y1 和 P2X7 受体的显著下调，以及它们在胚胎 VPA 大脑中的活性降低，可能表明神经元前体迁移和分化、树突和轴突形成以及谷氨酸/GABA 失衡的过程受到干扰，从而改变神经元的兴奋性。总之，产前 VPA 暴露引起的嘌呤能信号缺陷可能对胚胎发育期间的大脑发育以及出生后的智力和行为功能产生深远影响。这些观察结果可为未来实施 ASD 的潜在治疗策略提供线索。
第 7 章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事
第七章 6MP 的故事 220720aa3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第七章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事。1957 年，我来到 NIH，被分配到 NCI 的儿童白血病病房 -- 根据历史记录，该病房位于临床中心南侧 2 楼 (2East) -- 我帮助照顾患有急性白血病的病重儿童。使用甲氨蝶呤或 6-巯基嘌呤 (6MP)，我们有时可以逆转急变期，这是疾病的晚期事件，如果不使用这种药物，将会迅速致命。虽然这两种药物都不能延长生存期，但它们在开发最终导致疾病持久治愈的药物组合方面发挥了作用。甲氨蝶呤的故事在第 5 章中讲述。本章重点介绍 6MP 及其相关 6-硫鸟嘌呤、它们的发现过程、作用机制和临床应用。6MP 的故事始于 1949 年，可能比第 6 章中讲述的 5-氟尿嘧啶的故事早几年。它始于 Gertrude Elion 和 George Hitchings 的工作（图 7.1），他们于 1988 年共同获得诺贝尔奖。1951 年，他们发表了对 100 种与嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）相关的化合物的研究（图 7.2）。他们研究了这些化合物在抑制或刺激干酪乳杆菌生长方面的作用。图 7.3 显示了他们早期实验之一的示例。他们最主要和最持久的发现是，他们最有效的抑制化合物是在 6 位添加硫原子的嘌呤（6-巯基嘌呤，6MP）（图 7.2）；这种抑制作用可被诸如腺嘌呤之类的嘌呤逆转（Elion 和 Hitchings，1950 年；Elion 等人，1951 年）。（早期已知但效力较弱的 2,6-二氨基嘌呤也产生了类似的效果（图 7.3）。）他们继续测试 6MP 对小鼠癌症的影响，并对该药物抑制 S180 肉瘤肿瘤甚至治愈几只动物印象深刻（Clarke 等人，1953 年）。他们的一些其他嘌呤化合物抑制了更敏感的肿瘤的生长，但对 S180 几乎没有影响。
靶向嘌呤受体减轻干眼症炎症
摘要 炎症是引起干眼病（DED）眼表损害的潜在因素之一，越来越多的证据表明嘌呤能A 1 、A 2A 、A 3 、P2X4、P2X7、P2Y 1 、P2Y 2 和P2Y 4 受体在DED炎症调控中起重要作用：A 1 腺苷受体（A 1R ）是全身促炎因子；A 2AR参与激活MAPK/NF-kB通路；A 3R结合腺苷酸环化酶的抑制和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的调控导致转录调控；P2X4促进受体相关的促炎细胞因子和炎性小泡的激活； P2X7促进炎症小体活化，促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放；P2Y受体影响磷脂酶C(PLC)/IP3/Ca 2+信号通路和黏蛋白的分泌，提示嘌呤受体有望成为未来控制DED炎症的靶点。
靶向嘌呤能 P2X7 受体的放射性配体
嘌呤受体 P2X 配体门控离子通道 7 型 (P2X7R) 是一种三磷酸腺苷 (ATP) 门控离子通道。1-3 P2X7R 广泛存在于身体几乎所有组织和器官中，并在免疫、外周和中枢神经系统中高度表达，因此该受体在健康和疾病中发挥着重要作用。4-6 P2X7R 的过度表达与许多下游事件有关，以细胞特异性的方式进行，包括炎症、ATP 介导的细胞增殖和死亡、代谢事件和吞噬作用，并与多种炎症、免疫、癌症、神经、肌肉骨骼和心血管疾病有关。7-12 P2X7R 是一个有吸引力的治疗靶点，许多 P2X7R 拮抗剂已被开发用于治疗与 P2X7R 相关的疾病，如炎症、感染、神经、癌症和心脏疾病。 13-17 因此，P2X7R 已成为一个有趣的分子成像靶点，因为成像剂的开发与药物开发过程同步进行。18 先进的生物医学成像技术正电子发射断层扫描 (PET) 和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 是两种有前途的分子成像方式，
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