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系统性可用药物的全基因组孟德尔随机化确定了慢性牙周炎的治疗靶基因
4 5 1 遵义医科大学附属口腔医院口腔颌面外科，贵州省遵义市。7 2 遵义医科大学口腔医学院、口腔医院，贵州省遵义市。8 3 遵义医药高等专科学校信息技术网络管理中心，贵州省遵义市。10 11 # 这些作者对本文贡献相同。12 ‡ 这些作者对本文贡献相同。13 * 通讯作者：宋庆高 (814641639@qq.com)14 15 摘要16 目前，慢性牙周炎 (CP) 的治疗仍面临挑战。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）方法在可用药物基因组中鉴定出治疗慢性牙周炎的新药物靶点。在本研究中，基于 4479 个药物基因靶点列表，在血液表达数量性状位点（eQTL）中选择了重叠基因，然后对其进行双样本 MR（TSMR），并使用来自 CP 的全基因组关联研究（GWAS）数据验证了融合转录组关联研究（TWAS），以确认与 CP 遗传相关的药物基因，并使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位测试多重效应。最后，对确定的药物靶点进行表型组关联研究（PheWAS）。我们应用SMR、TSMR、Fusion TWAS和一系列共定位方式来评估可用药靶点与CP之间的遗传关联。综上所述，金属蛋白酶25（MMP25）被认为是最有前途的药物靶点，此外，我们对TNFRSF18、CDC25B、STK10和ACVR2B也抱有一定信心。最后，PheWAS-MR结果显示，应用MMP25抑制剂的可能副作用包括外耳炎以及一些代谢紊乱等。综上所述，我们利用TSMR、Fusion TWAS、SMR和共定位等一系列方法确定了五个潜在的CP药物靶点，其中MMP25通过了所有测试。这一发现为未来CP药物开发提供了学术基础，并在一定程度上缩短了药物开发时间和经济成本。关键词：慢性牙周炎，全基因组孟德尔随机化，靶基因。
2型糖尿病和血糖特征不是del妄的因素：两样本的孟德尔随机分析
这项研究旨在探索2型糖尿病（T2D）和血糖性状（禁食葡萄糖[FG]，禁食胰岛素[FI]和糖化血红蛋白[HBA1C]）之间的遗传因果关系。从IEU OpenGWAS数据库中获得了T2D和血糖性状的基因组广泛关联研究（GWAS）摘要数据。GWAS的deli妄摘要数据是从Finngen联盟获得的。所有参与者都是欧洲血统。此外，我们将T2D，FG，FI和HBA1C用作曝光和del妄作为结果。随机效应方差加权模型（IVW），Egger先生，加权中位数，简单模式和加权模式用于执行MR分析。此外，使用MR-IVW和MR-EGGER分析来检测MR结果中的异质性。使用MR-EGGER回归和MR多效性残留总和和离群值（MR-Presso）检测到水平多效性（MR-Presso）。MR- PRESSO还用于评估离群的单核苷酸多态性（SNP）。“放出一个”分析用于研究MR分析结果是否受到单个SNP的影响并评估结果的鲁棒性。在这项研究中，我们进行了两样本的MR分析，并且没有证据表明T2D和血糖性状（T2D，FG，FI和HBA1C）之间的遗传因果关系有关（p> 0.05）。MR-IVW和MR-EGGER测试在我们的MR结果中没有异质性（所有P值> 0.05）。此外，MR-EGGER和MR-PRESSO测试在我们的MR结果中没有水平多效性（所有P> 0.05）。MR-Presso结果还表明，MR分析过程中没有异常值。此外，“放出一个”测试并未发现分析中包含的SNP可能会影响MR结果的稳定性。因此，我们的研究不支持T2D和血糖性状（FG，FI和HBA1C）对del妄风险的因果影响。
步态过程中肥胖和脂肪分布对踝关节共激活的影响
皮肤是人体最大的免疫器官，可保护人体免受外部攻击。越来越多的研究发现，许多皮肤疾病与身体的整体平衡有关，例如免疫状态，身体代谢水平，肠道菌群稳态等。牛皮癣（PSO），特应性皮炎（AD），痤疮和地衣planus（LP）是临床实践中常见的皮肤疾病。牛皮癣是一种与免疫相关的慢性炎症性皮肤病。在皮肤上看到了带有银色尺度的良好定义的红斑斑块。许多研究表明，牛皮癣与自身免疫，代谢，气体结构和心理健康疾病有关[1-4]。瘙痒，多态性病变和渗出趋势是特应性皮炎的常见特征，一种慢性复发和减轻炎症性皮肤病[5]。特应性皮炎与遗传学，自身免疫，环境，胃肠道健康和心理健康有关。该疾病的病因和发病机理并不十分清楚，通常认为这可能是通过免疫介导的途径之间相互作用与环境因素之间相互作用的结果[6]。在青少年和年轻人中，痤疮是Seba腺体的常见慢性炎性疾病[7]。过去，痤疮的发病机理尚未完全理解。遗传因素，雄激素诱导的皮脂分泌，卵泡皮肤腺管角化病，po杆菌雕刻繁殖，免疫炎症反应以及其他因素可能与之相关。它发生在弯曲的肢体上。某些患者的发病机理还受到遗传，免疫，内分泌，情绪和饮食因素的影响。许多研究表明，肠道菌群失衡在痤疮的发病机理中起着至关重要的作用[8]。地衣是一种发炎性皮肤疾病，会影响皮肤，粘膜和adnexa [9]。通常，病变升高，紫红色，平坦的丘疹，小米至绿豆大小或更大，多边形或圆形，绕着张开，表面上有cerioid膜，白色闪亮的点或细小的浅白色网状条纹。病因尚不清楚，可能与免疫，遗传，病毒感染，神经精神病因素等有关。这些常见皮肤疾病的发病率在过去30年中逐渐增加，这已成为全球公共卫生问题。肠道微生物群（GM）是肠道中一个大型且复杂的微生物群落，被认为与人体的保护，免疫力，代谢和营养密切相关。肠道菌群不仅直接影响肠道，而且还可能影响其他器官的正常生理和稳态，例如肺，脑，肝脏和皮肤。为了维持肠皮稳态，肠道菌群起着重要作用[10]。当肠道菌群与免疫系统之间的关系发生变化时，它将对皮肤产生一定的影响，这可能会促进某些皮肤疾病的发生和发育。各种皮肤疾病与肠道菌群改变有关[11]。牛皮癣，特应性皮炎，痤疮和地衣的发病机理可能与肠道微生物群有关。但是，影响皮肤健康的肠道微生物的具体机制尚不清楚。为了加深我们对皮肤疾病的理解，我们应用了门德尔随机化，以进一步探索肠道微生物群和牛皮癣，特应性皮炎，痤疮和地衣planus之间的因果关系。Mendelian随机化（MR）是一种基于全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据探索暴露与结果之间因果关系的方法[12]。因果关系[13]。该方法已被广泛用于某些疾病的阶层生物学研究。与传统的观察性研究相比，它具有消除混杂因素的良好效果，并使结果更加稳定和可靠
剖析肠道菌群与肥厚疤痕之间的关联：双向Mendelian随机研究
肥厚疤痕每年都会影响大量个体，从而引起整容关注和功能障碍。先前的研究表明，肠道微生物组成的不平衡，称为微生物营养不良，可以通过肠道微生物群和宿主之间的复杂相互作用来引发各种疾病的进展。然而，肠道菌群与肥厚疤痕之间的因果关系的确切性质尚不确定。在这项研究中，在涉及418个肠道菌群和肥大性疤痕的实例中收集了基因组广泛研究（GWAS）的摘要数据后，我们进行了双向Mendelian随机分组（MR），以研究肠道肌群和过度感性恐怖和偏向于can to canto norkernition can to can to can can to can can can can can can can can can can can的潜在存在的潜在存在。利用MR分析，我们确定了肠道微生物组和肥厚疤痕之间的七个因果关系，涉及一个正和六个负因果方向。，其中的肠道菌，ruminocococcus2，barnesiella，dorea，desulfovibrio piger和ruminococcus torques充当防止肥厚疤痕的保护因素，而Eubacterium rectale则表明是肥厚败血症的潜在作用。此外，对这些结果的敏感性分析表明，没有迹象表明异质性或多效性。我们的MR研究的发现表明，肠道菌群与肥厚性疤痕之间存在潜在的致病联系，为未来的机械研究开辟了新的方法，并探索了纳米型技术治疗皮肤疾病的方法。
肠道微生物组和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的因果关系：双向Mendelian随机化
伴随着大声打nor，睡眠质量恶化，白天过度嗜睡和浓度降低。作为一种高度普遍的疾病，OSA每年都会显着影响数百万人的生活（Wiegand and Zwillich，1994）。据报道，成年人口的OSA发生已达到20–30％（Sanchez-de-la-torre等人，2020年），儿童的出现已达到3-5％（Chan等，2020）。如今，OSA给个人和社会带来了严格的挑战。除了生活质量恶化外，OSA患者可能会遭受中期和长期后果，包括心血管，代谢，认知和与癌症相关的改变（Moreno-Indias等，2015）。更重要的是，OSA的后遗症将降低工作效率并提高汽车事故的风险（Teransantos等，1999），这在金融和公共安全方面对社会有害。鉴于在发达国家和发展中国家观察到的肥胖流行的持续趋势，人们期望全球患有OSA的患者人数会进一步增加，这主要是由于超重/肥胖与OSA之间的密切相关性（Lam等，2012）。但是，目前的OSA诊断和治疗策略不足。OSA经常无法诊断，而未诊断的OSA产生的成本在美国高达1496亿美元。因此，必须研究OSA的病因，以更好地防止其发生，在早期进行诊断并探索OSA的新治疗方法。此外，在不适（Dissanayake等人，2021年，2021年）之后，依从性问题（Rotenberg等，2016）以及侵入性程序（Badran等人，2020年），诸如持续正气道压力（Munir等人，2023年）和下颌促进设备等传统治疗都受到依从性问题的困扰（Rotenberg等，2016）。
血压与心房颤动风险之间的关系：合并和性别分层的孟德尔随机研究
房颤（AF）是最常见的持续性心脏烦恼，影响了全世界数百万的人，并且由于其与中风，心力衰竭和死亡率的增加相关，因此造成了巨大的公开负担[1，2]。观察性研究表明，包括收缩压（SBP），舒张压（DBP）和脉压（PP）在内的血压参数之间存在潜在的关联，以及AF的发展[3，4]。但是，这些观察性关联可能会被各种环境和生活方式因素混淆，从而使建立因果关系具有挑战性。重要的是，越来越多的证据表明，AF的病理生理学和危险因素可能存在性别差异。以前的流行病学研究报告说，男性和女性之间AF的患病率，发生率和结果的不同，女性通常表现出不同的危险因素特征和较差的预后[5-7]。然而，性别之间的血压与AF风险之间的关系是否有所不同，并且这些特定性别相关的因果性质尚未得到很好的确定。为了解决这些知识差距，我们采用了性别分层的两样本孟德尔随机化方法（MR）方法。MR将遗传变体用作工具变量来研究因果关系，同时最大程度地减少混杂和反向因果关系[8]。详细信息，例如人口的招聘标准和遗传数据的质量控制，可以在原始论文中找到[9]。通过分析性别和性别特异性遗传数据，我们的研究旨在确定不同的血压参数（SBP，DBP和PP）与AF风险之间的潜在因果关系，并特别着重于确定这些关联中任何性别特异性模式。The GWAS summary data of blood pressure phenotypes (including sex-pooled SBP, female-specific SBP, male-specific SBP, sex-pooled DBP, female-specific DBP, male-specific DBP, sex-pooled PP, female-specific PP and male-specific PP) were obtained from a recent study based on sex-specific genetic architecture of blood pressure.从NEALE LAB UKBB GWAS第2轮获得了性别pool的AF，特异性AF和男性特异性AF的GWAS摘要数据。可以在网站https://www.nealelab.is/uk-biobank上找到详细信息，例如人口的重新策略和遗传数据的质量控制。
颗粒物2.5与阿尔茨海默氏病之间的因果关系：孟德尔随机研究
阿尔茨海默氏病（AD）是最普遍的神经退行性疾病之一。它表现为记忆丧失，进行性认知能力下降和日常功能妥协。《 2023年世界阿尔茨海默氏症报告》表明，2019年全球有5500万人患有痴呆症，作者预计，到2050年，这个数字将升至1.39亿（1）。在全球老龄化的人群中，必须研究神经退行性疾病（例如AD）的病因，以实现社会的集体利益。以其多方面的性质为特征，对AD的特定发病机理的精确理解仍然缺乏。在过去的几十年中，研究人员已经确定了许多AD的风险因素，包括较低的教育程度，吸烟和高血压（2）。有趣的是，新兴的证据表明空气污染与AD开发之间存在潜在的关联（3）。
对糖尿病并发症的遗传观点：一项关于1型糖尿病风险增加的孟德尔随机研究
139图2。两样本MR方法的四组分析的森林图。（a）：EBI-A-A-GCST90038649上的EBI-A- 140 GCST90018925，（B）：EBI-A-GCST90014023上的EBI-A-A-GCST90018814上的EBI-A-GCST90014023，（C）：141 EBI-A-A-GCST90014023 ON EBI-A-a-a-a-a-a-gcst900181： EBI-A-A-GCST90018814上的EBI-A-GCST90014023。142尽管使用了不同的MR方法可能导致效应大小的不同，但较小的标准143误差和狭窄的置信区间表示这些估计值的统计有效性。144
一种新的孟德尔随机化方法来估计多变量脑成像暴露的因果效应
大型研究队列中同时收集的成像遗传学数据的出现提供了前所未有的机会，通过将遗传变异作为工具变量来评估大脑成像特征对外部测量的实验结果（例如认知测试）的因果关系。然而，经典的孟德尔随机化方法在处理高通量成像特征作为识别因果关系的暴露时受到限制。我们提出了一个新的孟德尔随机化框架来联合选择工具变量和成像暴露，然后估计多变量成像数据对结果的因果关系。我们通过大量数据分析验证了所提出的方法，并将其与现有方法进行了比较。我们进一步应用我们的方法来评估白质微结构完整性（WM）对认知功能的因果关系。研究结果表明，与单独评估单次暴露的因果效应和联合评估多次暴露的因果效应（未进行降维）相比，我们的方法在灵敏度、偏差和错误发现率方面取得了更好的表现。我们的应用结果表明，不同区域的 WM 测量具有联合因果效应，对英国生物库参与者的认知功能有显著影响。
肠道菌群与慢性肾衰竭之间的因果关系：两样本的孟德尔随机研究
结果：根据逆差异加权方法的结果，七个细菌属与结果可变的慢性肾衰竭有显着关联。，Ruminococcus（Gauvreauii组）（OR = 0.82，95％CI = 0.71-0.94，P = 0.004）可能是防止慢性肾衰竭的保护因素，而Escherichia e escherichia shigella属（OR = 1.22，95％CI = 1.22，95％CI = 1.08-1.08–1.38-1.38 - p = 0.001） 95% CI = 1.02–1.19, p = 0.013), Odoribacter (OR = 1.23, 95% CI = 1.03–1.49, p = 0.026), Enterorhabdus (OR = 1.14, 95% CI = 1.00–1.29, p = 0.047), Eubacterium (eligens group) (OR = 1.18, 95% CI = 1.02–1.37，p = 0.024）和霍华德拉（OR = 1.18，95％CI = 1.09–1.28，p <0.001）可能是慢性肾衰竭的风险因素。然而，在使用错误发现率进行多次比较的校正之后，只有与大乙基虫和霍华德拉的关联保持显着，表明其他属具有暗示性的关联。灵敏度分析没有揭示任何多效性或异质性。