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针对过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 的海洋天然和自然启发化合物
摘要：过氧化物酶体增殖激活受体 α、γ 和 β / δ (PPAR α、PPAR γ 和 PPAR β / δ) 是一类配体激活的转录因子，属于核受体超家族，可调节参与脂质和碳水化合物代谢、能量稳态、炎症和免疫反应的基因表达。因此，它们成为治疗各种代谢疾病的有吸引力的靶点，最近，由于其新出现的神经保护作用，它们还成为治疗神经退行性疾病的有吸引力的靶点。激活程度（从部分到完全）以及对不同异构体的选择性极大地影响了 PPAR 激动剂的治疗效果和安全性。因此，人们对具有适当活性和选择性组合的新型支架非常感兴趣。本综述旨在概述来自海洋的 PPAR 调节剂的发现、优化和结构-活性关系研究，以及导致其鉴定和/或阐明的结构和计算研究以及其作用机制的合理化。
成人寿命中多巴胺D1受体的年龄相关差异的双相模式
1诊断科学系，诊断放射学，UMEA°大学，90187Umea˚，瑞典2 Umea治疗功能性大脑成像的中心（UFBI），UMEA˚大学，90187 Umea sweden，瑞典3年衰瑞典UMEA大学90187 UMEA大学综合医学生物学系5 Wallenberg分子医学中心，Umea°大学，UMEA大学，瑞典6 Max Planck UCL计算精神病学和老化研究中心，伦敦大学伦敦大学伦敦大学，伦敦，伦敦，英国7号慕尼黑邮政编码，Max Planck Institute for Secial Law and Social for Social Law and Social，80999。 jarkko.johansson@umu.se https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113107
成纤维细胞生长因子受体作为胆管癌和尿路上皮癌抗癌治疗的靶点
胆管癌和尿路上皮癌是全世界的致命肿瘤，只有少数患者在诊断后适合手术。此外，患者对目前的治疗策略反应不佳，包括化疗、放疗、免疫疗法和多模态治疗。最近，精准医疗取得了一些进展，这些结果正在改变被诊断为胆管癌和尿路上皮癌的患者的治疗模式。这些组织型表现出多种成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 基因变异率高，大量临床前和临床研究支持 FGFR 是一种极具吸引力的新型治疗靶点。此外，识别特定的基因变异可以预测肿瘤对传统和新型 FGFR 靶向药物的反应。最近的临床研究显示 FGFR 靶向治疗在减少肿瘤体积方面有希望的数据，并促使美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了例如 pemigatinib、infigratinib、futibatinib 和 erdafitinib。此外，FGFR 抑制剂在胆管癌和尿路上皮癌的一线治疗中显示出良好的效果。III 期试验正在评估 Pemigatinib (FIGHT-302) 和 futibatinib (FOENIX-CAA3)，这些药物与目前用于 FGFR2 重排胆管癌的一线吉西他滨和顺铂进行比较。然而，在靶向 FGFR 信号通路方面观察到复杂性。在此，我们描述了 FDA 批准的和其他研究性 FGFR 靶向疗法的特征，评估了最新的临床前和临床研究，重点是针对胆管癌和尿路上皮癌治疗中的 FGFR 基因组改变，并深入了解了与 FGFR 抑制反应和（获得性）耐药性有关的因素。
荧光纳米唑受体，用于对水和生物流体中神经递质的高度选择性检测
人造受体和纳米传感器设想为对家庭使用和护理诊断的激动人心的新可能性开放，因为它们可以比补充生物传感器具有化学/热能更强大，更便宜，更快的响应速度。[1-10]鼓舞人心的例子是通过SenseOnics和Glysure Ltd [11,12]开发的分子基于葡萄糖传感器[11,12]，以及在OPTI Medical Inc的超分子传感器盒中使用的阳离子选择性化学传感器，用于Na +，K +，K +和Ca 2 + Senser中。[13,14]然而，水中小型亲水分子的选择性和敏感的分子识别仍然极具挑战性（图1）。[15–17]例如，旨在通过直接非共价结合基序识别神经递质多巴胺的合成粘合剂（SBS），例如，盐桥和堆叠互动（图1A）相对选择性地选择了其靶分子，但在水中的结合亲密亲密相交受到了限制。[18]近年来，基本和
癫痫患者样本为与疾病相关的大脑受体提供了前所未有的见解
随后，这些组织样本在加州大学圣地亚哥分校的 Hibbs 实验室和最近开放的 Goeddel Family Technology Sandbox 进行分析，该实验室配备了先进的低温电子显微镜 (cryo-EM) 仪器。低温电子显微镜快速冷却组织，将样本“冻结”在原地，从而以新的方式可视化其他方式无法实现的复杂细节。研究人员还使用电生理学测量 GABA A 受体如何发挥作用以及对药物的反应。
一种新型的生物信息学管道，用于鉴定免疫抑制受体作为潜在的治疗靶标
。cc-by 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2024年6月12日。 https://doi.org/10.1101/2023.10.24.563834 doi：Biorxiv Preprint
基于RNA的测定法以预测抗...
除了调节5-羟色胺转运外，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）还具有其他多种可能导致临床作用的机制，而后来的某些动作促使SSRIS促进了非精神病学指征的SSRIS。在最近对SSRIS氟紫氧胺，氟西汀和舍曲林的研究中，我们发现，与其他两个SSRI不同，舍曲林与SIGMA 1受体的逆激动剂（S1RS）急性浓度下的其他两个SSRIS急性抑制LTP。在当前的研究中，我们追求了大鼠海马切片中LTP调节的机制。我们发现，舍曲林部分抑制了由N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARS）介导的突触反应，通过对含有Glun2b亚基的NMDAR的影响。选择性S1R拮抗剂（NE-100），而不是S1R激动剂（084年前）阻止对NMDAR的影响，即使以前证明了两个S1R配体可以防止LTP抑制。然而，NE-100和084年前，都阻止了舍曲林对单次试验学习的不利影响。由于S1RS在调节内质网应激中起着重要作用，我们检查了细胞应激的抑制剂是否改变了舍曲林的作用。我们发现，与内源性神经类固醇合成的抑制剂一样，两种应激抑制剂Isrib和槲皮素可以防止LTP抑制作用，它们是细胞胁迫的稳态调节剂。这些研究强调了舍曲林，S1R和神经固醇对海马功能的复杂作用，并且与理解治疗和不良药物作用具有相关性。
综述 从肿瘤到骨：生长因子受体是癌症转移的关键因素
本综述文章探讨了生长因子与骨转移之间的复杂关联，生长因子在几种恶性肿瘤（即乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肾癌）的发展中起着至关重要的作用。我们讨论的重点是生长因子的关键受体，包括表皮生长因子受体 (EGFR)、转化生长因子-β (TGF β )、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)。这些受体对于细胞活动（包括生长、分化和存活）至关重要，在癌症扩散以及肿瘤与骨环境之间的相互作用中起着重要作用。我们讨论了骨转移的潜在机制，特别强调了生长因子受体与骨微环境之间的相互作用。EGFR信号传导特别增强了破骨细胞的发展过程和溶骨性病变的形成，尤其是在乳腺癌和肺癌中。TGF β受体通过释放TGF β在溶骨性和成骨性转移中发挥作用，TGF β吸引癌细胞并促进骨重塑。这是前列腺癌扩散到骨骼的关键因素。FGFR和VEGFR分别在骨形成和肿瘤血管生成过程中的功能突出了这些相互作用的复杂性和多样性。该综述强调了针对这些受体的靶向治疗可以中断肿瘤发展和骨退化周期。治疗方法包括关注 VEGF/VEGFR、EGF/EGFR、FGF/FGFR 和 TGF β /TGF β R 通路。这些包括各种化合物，例如小分子抑制剂和单克隆抗体，它们已显示出干扰肿瘤诱导的骨骼改变的潜力。本文讨论了临床试验和临床前模型，深入了解了各种治疗方法的有效性和局限性。最后，本研究简明而全面地总结了目前关于骨转移生长因子受体的知识和治疗策略。这突出了理解肿瘤扩散到骨骼的微环境中生长因子受体信号传导的重要性，以及使用靶向疗法来增强骨转移癌症患者治疗效果的可能性。骨转移治疗的进步取决于专门针对恶性肿瘤和骨骼之间复杂关系的治疗方法的开发。
HSP90抑制导致癌细胞中多种免疫受体的表面表达
热休克蛋白90（HSP90）是一种分子伴侣，对于在细胞中维持蛋白质稳态（蛋白质量）很重要。HSP90抑制剂由于破坏蛋白质的能力而被探索为癌症治疗剂。抑制HSP90增加了免疫受体主要组织相容性复合物1（MHC1）的表面密度。 在这里我们表明，这种增加发生在多个癌细胞系，并且都具有细胞质特异性和PAN-HSP90抑制剂。 我们证明了HSP90抑制作用也会改变IFNGR和PD-L1的表面表达，这是两个在肿瘤微环境中在抗肿瘤或抗免疫活性中起着重要作用的另外两个免疫学受体。 HSP90还负调节癌细胞中的IFN-γ活性，这表明它在介导免疫系统对癌症的反应中具有独特的作用。 我们的数据表明，HSP90活性与控制抗肿瘤免疫力的途径之间有很强的联系。 这突出了使用HSP90抑制剂以及另一种目前可用的癌症治疗，免疫检查点阻滞治疗的潜力，该治疗可防止免疫逃避癌细胞。 组合检查点抑制剂治疗和使用HSP90抑制剂的使用可能会增强治疗方法的治疗益处，并改善癌症患者的预后。抑制HSP90增加了免疫受体主要组织相容性复合物1（MHC1）的表面密度。在这里我们表明，这种增加发生在多个癌细胞系，并且都具有细胞质特异性和PAN-HSP90抑制剂。我们证明了HSP90抑制作用也会改变IFNGR和PD-L1的表面表达，这是两个在肿瘤微环境中在抗肿瘤或抗免疫活性中起着重要作用的另外两个免疫学受体。HSP90还负调节癌细胞中的IFN-γ活性，这表明它在介导免疫系统对癌症的反应中具有独特的作用。我们的数据表明，HSP90活性与控制抗肿瘤免疫力的途径之间有很强的联系。这突出了使用HSP90抑制剂以及另一种目前可用的癌症治疗，免疫检查点阻滞治疗的潜力，该治疗可防止免疫逃避癌细胞。组合检查点抑制剂治疗和使用HSP90抑制剂的使用可能会增强治疗方法的治疗益处，并改善癌症患者的预后。
《俄亥俄州科学杂志》目录---第86卷
摘要含有α6亚基的A型A型氨基丁酸A型（GABA A）位于三叉神经节中，并且通过小干扰RNA的减少会增加大鼠的炎性颞下颌和肌毛的炎症。因此，我们假设增强其活性可能有助于源自三叉神经系统的神经性综合征。在这里，我们对两个最近开发的结构上相似的吡唑唑喹啉酮com-compuss进行了详细的电生理和药代动力学分析。在重组大鼠α6β3γ2，α6β3δ和α6β3受体下，浓度低于1 µm的浓度下的DK -I -56-1在1 µM以下增强的γ-氨基丁酸（GABA）电流，而在大多数GABA A受体亚型中，它在包含其他α子un的大多数GABA A受体亚型中都是不活跃的。dk -i -87-1在浓度以下的浓度低于1 µm时在含α6的受体下无活性，仅研究了弱调节的其他GABA A受体。DK-I-56-1的血浆和脑组织动力学相对较慢，半个世纪分别为6和13小时，从而使估计的自由脑浓度在10-300 nm范围内的持续性持续到整个24 hr时期。在两种方案中获得了两种慢性狭窄损伤的肌肌甲型肌肌神经的结果