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全基因组CRISPR激活屏幕确定SARS-COV-2条目的候选受体
由SARS-COV-2引起的2019年冠状病毒疾病爆发（Covid-19）造成了全球健康危机。SARS-COV-2感染已知受体ACE2低或几乎不存在的组织种类，表明存在替代病毒进入途径。在这里，我们进行了全基因组的条形码 - 脆性筛查，以识别能够使SARS-COV-2感染的新型宿主因子。超过已知的宿主蛋白，即ACE2，TMPRSS2和NRP1，我们确定了多个宿主成分，其中LDLRAD3，TMEM30A和CLEC4G被证实为SARS-COV-2的功能受体。所有这些膜蛋白都直接与Spike的N末端结构域（NTD）结合。在神经元或肝细胞中已经确认了它们的必不可少的生理作用。尤其是LDLRAD3和CLEC4G以与ACE2无关的方式介导SARS-COV-2进入和感染。新型受体和进入机制的识别可以提高我们对SARS-COV-2的多机器人对流的理解，并可能阐明Covid-19-19的对策的发展。
全基因组 CRISPR 激活筛选可识别 SARS-CoV-2 进入的新受体
未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者（此版本于 2021 年 4 月 9 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.04.08.438924 doi：bioRxiv preprint
通过工程模式识别受体增强植物的广谱抗性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2025年3月1日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.26.640353 doi：Biorxiv Preprint
水稻茉莉酸受体的基因分析揭示了 OsCOI2 的特殊功能
COI1 介导的茉莉酸感知对植物发育和对环境压力的反应至关重要。水稻等单子叶植物由于基因重复而具有两组 COI 基因：OsCOI1a 和 OsCOI1b，它们在功能上等同于双子叶植物的 COI1 和 OsCOI2，但后者的功能尚不清楚。为了评估 OsCOI2 的功能及其与 COI1 基因的功能冗余，我们通过 CRISPR Cas9 介导的编辑开发了一系列水稻突变体，这 3 个基因分别是 OsCOI1a、OsCOI1b 和 OsCOI2，并描述了它们的表型和对茉莉酸的反应。OsCOI2 的表征揭示了其在根、叶和花发育中的重要作用。具体而言，我们表明茉莉酸对冠根生长的抑制依赖于 OsCOI2，而不是 OsCOI1a 或 OsCOI1b，揭示了非典型 OsCOI2 在茉莉酸依赖的水稻根系生长控制中发挥着重要作用。总之，这些结果表明 OsCOI2 在水稻植物发育调节中发挥着特殊作用，并表明茉莉酸受体的亚功能化已在单子叶植物门中发生。
开发抗生长抑素受体 CAR-T 细胞用于治疗神经内分泌肿瘤
摘要 背景 神经内分泌肿瘤 (NET) 过度表达生长抑素受体 (SSTR)。方法 我们开发了一种第二代基于配体的抗 SSTR 嵌合抗原受体 (CAR)，其细胞外部分掺入了生长抑素类似物奥曲肽。结果 抗 SSTR CAR T 细胞在体外对 SSTR+NET 细胞系表现出抗肿瘤活性。杀伤活性具有高度特异性，这通过 CAR T 细胞对通过 CRISPR/Cas9 工程改造以表达 SSTR2/5 突变变体的 NET 细胞缺乏反应性来证明。当在 NSG 小鼠中过继转移时，抗 SSTR CAR T 细胞诱导了对人 NET 异种移植瘤的显著抗肿瘤活性。尽管抗 SSTR CAR T 细胞可以识别小鼠 SSTR，这通过它们对小鼠 NET 细胞的杀伤能力可以看出，但在小鼠中未观察到对表达 SSTR 的器官（例如大脑或胰腺）的明显有害影响。结论总而言之，我们的研究结果确立了抗 SSTR CAR T 细胞是 NET 患者早期临床研究的潜在候选者。更广泛地说，已知肽药物可以指导 CAR T 细胞靶向的证明可能会简化多种肽基序的潜在效用，并为多种癌症的治疗应用提供蓝图。
靶向G蛋白偶联受体的升起的星星调节能量稳态
g蛋白偶联受体（GPCR）在能量稳态中具有关键作用，有助于食物摄入，能量消耗和血糖控制。能量消耗的失调可能导致代谢综合征（腹部肥胖，血浆甘油三酸酯，LDL胆固醇和葡萄糖以及高血压），这与肥胖的风险增加有关，糖尿病，糖尿病，非伴酒脂肪脂肪脂肪脂肪肝病和心脏病。随着这些慢性疾病的流行率在全球范围内持续上升，因此需要越来越需要了解能量消耗的分子机制，以促进有效的治疗策略的发展，以治疗和预防这些疾病。近年来，针对GPCR的药物一直是改善2型糖尿病和肥胖症治疗方法的重点，而GLP-1R激动剂具有特殊的成功。在这篇综述中，我们专注于九个在能量体内平衡中作用的GPCR，这些GPCR是治疗肥胖和糖尿病的当前和新兴靶标。我们讨论了针对这些受体和挑战的药物的临床模型和临床试验的发现，在这些药物可以在诊所中常规使用之前，必须克服这些受体和挑战。我们还描述了有关这些受体信号的新见解，包括辅助蛋白，有偏见的信号传导和复杂的空间信号传导如何提供独特的机会来开发更有效的疗法具有更少的副作用。最后，我们描述了多种GPCR的综合疗法如何靶向，可以改善临床结果并减少脱靶效应。
环境影响如何以及何时会改变脑皮质？具有出生体重差异的双胞胎的实验培训研究
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2025年3月1日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.26.640353 doi：Biorxiv Preprint
植物免疫受体与半野生病原体相互作用以激活植物免疫
植物病原体通过在自然和农业环境中引起破坏性植物疾病对农作物的生产力和产量构成了破坏性的威胁。半野生病原体在转向坏死之前具有可变的长度生物营养相，并且是最具侵入性的植物病原体之一。植物对半野生病原体的耐药性主要依赖于先天免疫反应的激活。这些反应通常是在植物质膜和各种植物免疫受体检测到与病原体感染相关的免疫原性信号后开始的。半野生病原体逃避病原体，通过在军备竞赛中掩盖自己，同时还增强或操纵其他受体以促进毒力，从而触发了免疫力。然而，由于复杂的感染机制，我们对植物免疫防御剂的理解受到高度限制。在这篇综述中，我们总结了不同半野生病原体与宿主免疫受体相互作用以激活植物免疫的策略。我们还讨论了质膜在植物免疫反应中的重要作用，以及该领域的当前障碍和潜在的未来研究方向。这将使对半野生病原体的致病性以及植物免疫受体如何反对它们的致病性有更全面的了解，从而为预防和管理植物疾病提供了宝贵的数据。
通过分子对接对罗红霉素抗 SARS-CoV-2 (COVID-19) 冠状病毒受体进行计算筛选
冠状病毒是造成严重影响的病毒之一，始于 2019 年；世界各地已记录了许多死亡病例。这种病毒会引起咳嗽、呼吸急促、高热和急性呼吸道综合征，随后呼吸困难和死亡。尽管已经研制出几种疫苗使我们能够控制冠状病毒，但我们仍然没有有效的药物来治疗它；我们的目标是利用分子对接找到一种对 COVID-19 具有良好活性的药物。在这项研究中，我们使用了 GOLD 程序（一种模拟程序），并检查了几种化合物与蛋白酶、婴儿蛋白酶等酶的结合程度。结果是罗红霉素可能对治疗冠状病毒非常有效，并且具有高结合率，化合物 TT 的结合率达到 97%。本研究以SARS-CoV-2的木瓜蛋白酶样蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶为对照分子，估算了其结合亲和力，结果表明罗红霉素的结合亲和力最高。本研究得出结论，在对Mpro、PLpro和RdRp这3种酶进行分子对接后，罗红霉素显示出良好的对接结果。单独使用罗红霉素或与其他药物联合使用，对抗新冠病毒是可能的。
埃斯酮胺的多巴胺能作用是通过涉及谷氨酸和阿片类药物受体的双重机制介导的
Esketamine代表了一种用于治疗情绪障碍的新药物。与传统的基于单胺能的疗法不同，埃斯酮胺主要靶向N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）。然而，埃斯酮胺是一种复杂的药物，对NMDAR具有低亲和力，也可以与其他靶标（例如阿片受体）结合。其抗抑郁特性的精确作用机理仍然存在争议，其滥用的潜力也是如此。情绪和奖励处理交集的关键组成部分是多巴胺能系统。在这项研究中，我们使用行为模型和体内纤维光度法来探索小鼠伏隔核中埃斯酮胺的神经化学作用。我们的发现证明了埃斯酮胺对细胞外多巴胺动力学的多模式影响。通常，埃斯酮胺会增加多巴胺能的张力，同时减少谷氨酸能传播。然而，它减少了多巴胺的阶段性活性并损害了奖励诱发的多巴胺释放。这些作用部分，有条件地被阿片类拮抗剂纳洛酮阻塞，需要谷氨酸能输入。总而言之，我们的研究揭示了神经递质系统之间的复杂相互作用，这表明埃斯酮胺的神经化学作用既依赖电路和状态依赖性。