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一种跨不同啮齿动物物种进行基因编辑的 AAV-CRISPR/Cas9 策略：以神经催产素受体为目标作为概念验证
神经科学的一个主要问题是，动物临床前研究的结果很难转化为临床结果。比较神经科学可以通过研究多个物种来克服这一障碍，以区分物种特异性和神经回路功能的一般机制。神经回路的定向操纵通常依赖于基因解剖，而这种技术的使用仅限于少数模型物种，限制了它在比较研究中的应用。然而，基因组学的不断进步使得越来越多的物种可以进行基因解剖。为了展示比较基因编辑方法的潜力，我们开发了一种病毒介导的 CRISPR/Cas9 策略，预计该策略将靶向 80 多种啮齿动物的催产素受体 (Oxtr) 基因。该策略专门降低了所有评估物种 (n = 6) 的 OXTR 水平，而不会引起严重的神经元毒性。因此，我们表明基于 CRISPR/Cas9 的工具可以同时在多个物种中发挥作用。因此，我们希望鼓励比较基因编辑并提高神经科学研究的可转化性。
细菌遗传学根部微生物组植物受体和...
背景：植物-微生物相互作用是不同生态系统中进化和生存的关键。健康的植物被各种微生物所寄生，这些微生物被称为植物微生物群，对植物的生长和适应性有着深远的影响。植物通过各种膜定位受体感知微生物。质膜水平的识别会引发植物宿主的特定反应，从而影响相关微生物群落的结构和功能。识别和理解这些相互作用背后的机制将使我们能够以可持续的方式改善植物健康和作物产量，同时减少由于基于耗能和气候昂贵的化学品的密集作物生长系统而产生的碳足迹。
在类似手术的环境中，用于脑组织分化和白质纤维道鉴定的宽场成像摩尔器极化法的鲁棒性：离体研究
与哺乳动物相比，斑马鱼可以再生其受损的感光体。这种能力取决于MüllerGlia（Mg）的内在可塑性。在这里，我们确定了转基因记者Careg是重生和心脏的标志，也参与了斑马鱼的视网膜恢复。甲基硝基库（MNU）处理后，视网膜变质并包含受损的细胞类型，包括杆，紫外线敏感锥和外丛状层。该表型与Mg子集中的Careg表达诱导有关，直到光感受器突触层的重建为止。单细胞RNA测序（SCRNASEQ）对再生视网膜的分析表明，未成熟的棒群，通过高淡有关蛋白的高表达和纤毛生成基因MEIG1的定义，但光转导基因的表达较低。此外，锥体对视网膜损伤的反应显示了对代谢和视觉感知基因的放松管制。CAREG：EGFP表达和非表达MG之间的比较表明，这两个亚群的特征是不同的分子特征，表明它们对再生程序的异源反应性。核糖体蛋白S6磷酸化的动力学表明，TOR信号逐渐从MG转换为祖细胞。用雷帕霉素抑制TOR可以降低细胞周期活性，但既不影响CAREG：MG中的EGFP表达，也没有阻止恢复视网膜结构。这表明MG重编程和祖细胞增殖可能受不同的机制调节。总而言之，Careg Reporter检测到活化的MG，并在包括视网膜在内的各种斑马器官中提供了竞争能力的细胞的共同标记。
降钙素基因与偏头痛治疗的肽抑制剂有关
脊椎动物和无脊椎动物中的先天免疫系统依赖于保守的受体和配体，以及可以迅速启动宿主反应针对微生物感染以及其他压力和危险来源的途径。在过去的二十年中，对点头样受体（NLR）家族（NLR）的研究已经蓬勃发展，有关刺激NLR和细胞和动物NLR激活结果的配体和条件的了解。NLR在各种功能中起关键作用，从MHC分子的转录到炎症的启动。某些NLR被其配体直接激活，而其他配体可能对NLR有间接影响。未来几年的新发现无疑将更多地阐明NLR激活所涉及的分子细节以及NLR连接的生理和免疫学结果。
产前接触丙戊酸会引起胚胎大鼠脑嘌呤受体表达和活性的改变
嘌呤能信号传导参与控制与大脑发育有关的几个过程，例如神经发生和神经胶质生成、神经元前体的迁移和分化、突触形成和突触消除，以实现完全连接和高效的成熟大脑。因此，任何由特定腺苷和嘌呤能受体亚型（P1、P2X 或 P2Y）刺激介导的嘌呤依赖性信号传导失调都可能导致功能缺陷和神经精神疾病的发展，包括自闭症谱系障碍 (ASD)。在本研究中，我们在 ASD 动物模型中研究了大鼠大脑发育过程中所选嘌呤能受体的表达和活性变化。怀孕母鼠在胚胎第 12.5 天（ED）神经管闭合时接受腹膜内注射丙戊酸 (VPA；450 mg/kg 体重)。随后，分析了在 ED19（大脑发育的重要产前阶段）特定嘌呤受体亚型的表达和活性变化。我们的研究结果表明，产前 VPA 暴露会导致参与调节祖细胞增殖和神经生长的腺苷受体 A1、A2b 和 A3 的水平和活性显著增加，以及嘌呤能 P2X2/P2X3 受体上调，这反过来可能导致出生后的神经解剖异常和突触功能障碍。相反，P2Y1 和 P2X7 受体的显著下调，以及它们在胚胎 VPA 大脑中的活性降低，可能表明神经元前体迁移和分化、树突和轴突形成以及谷氨酸/GABA 失衡的过程受到干扰，从而改变神经元的兴奋性。总之，产前 VPA 暴露引起的嘌呤能信号缺陷可能对胚胎发育期间的大脑发育以及出生后的智力和行为功能产生深远影响。这些观察结果可为未来实施 ASD 的潜在治疗策略提供线索。
进入受体 - 通往α病毒感染的门户
在过去的几千年中，新世界alphavirus es（例如Veev和Eeev）与旧世界的αα病毒（例如Sinv和Semliki Forest Virus [SFV]）进化并分离（图1A）。西马脑脊髓炎（WEE）复合物是一个抗原相关的组（4），其中包括四种新世界病毒（Aura，Fort Morgan，Highlands J和Weev）和几种旧世界病毒（例如Sinv和Whataroa）（1）。WEEV是据信在南美洲发生的类似SINV的病毒和EEEV之间重组事件的后代（5，6）。仅存在于新世界中的三个人类脑静脉曲张（VEEV，EEEV和WEEV）（7）。第一个归因于EEEV的流行病发生在1831年马萨诸塞州的马中（8），尽管直到1933年才孤立EEEV（9）。在美国，在1964年至2013年之间在人类中发现了285例劳动力确认的EEEV案件（10，11）。在2003年至2018年之间，每年在联合
对糖皮质激素受体在前列腺癌中的作用的叙述性回顾：过去5年的发展
我们总结了GRS的同工型和涉及CRPC的机制。进行了更新的文献搜索，该搜索是关于CRPC中临床研究数据库中使用的类固醇激素（https：//clinicaltrials.gov/），国家生物技术信息数据库中心（https://wwwwwww.ncbi.nlm.nih.gov/）和欧洲欧洲同盟的有效性（https://eudract.ema.europa.eu/）。重点是2017年至2022年的时间表。搜索的一般术语是NCBI数据库中的“糖皮质激素”和“前列腺癌”，“前列腺癌”和临床数据库中的“前列腺癌”和“糖皮质激素”。更具体的搜索标准：泼尼松/泼尼松/地塞米松和“前列腺癌”/“ CRPC”/“耐castration-耐药前列腺癌”。状态应完成或与结果进行试验。应包括至少一个原发性或次级结果[前列腺特异性抗原（PSA）反应率，无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）（OS）和PSA进展的中位时间]（请参见表1和表S1）。
解决 NSCLC 中的 CPI 耐药性：靶向 TAM 受体调节肿瘤微环境及未来前景
摘要 肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占大多数。免疫检查点抑制剂 (CPI)，包括针对程序性细胞死亡蛋白 1 及其配体 (PD-1/PD-L1) 的抑制剂，已经彻底改变了各种癌症的治疗格局。值得注意的是，基于 PD-1/PD-L1 抑制剂的方案现在已成为转移性 NSCLC 的标准一线疗法，大大提高了患者的总体生存率。尽管使用基于 CPI 的疗法在晚期 NSCLC 中取得了进展，但大多数患者在最初的反应后由于耐药性而出现病情进展。鉴于目前 NSCLC 二线及以上治疗方案的治疗选择有限，需要新的治疗方法来提高这些患者的长期生存率。因此，CPI 耐药性是癌症治疗中的一个新兴概念，也是临床研究的一个活跃领域。CPI 耐药性的关键机制之一是免疫抑制肿瘤微环境 (TME)。有效的 CPI 疗法基于转移针对癌细胞的免疫反应，因此，操纵免疫抑制性 TME 是抵抗 CPI 耐药性的重要策略。TME 的几个方面可能导致 NSCLC 的治疗耐药性，包括通过激活 Tyro3、Axl、MerTK (TAM) 受体，这些受体是免疫稳态的重要多效调节剂。它们的作用包括负面调节免疫反应，因此在癌症背景下 TAM 受体的异位表达可能导致免疫抑制性、促肿瘤性 TME。此外，TAM 受体是同时靶向 TME 中的肿瘤细胞和免疫细胞的重要候选药物。TAM 受体抑制剂 (TAM RI) 的临床开发越来越关注其挽救抗肿瘤免疫反应的能力，从而将免疫抑制性 TME 转变为免疫刺激性 TME。将 TAM RI 与 CPI 相结合以克服耐药性并改善 NSCLC 的长期临床反应具有很强的生物学原理。 TAM RI 与 CPI 的联合临床试验正在进行中，初步结果令人鼓舞。本综述概述了 CPI 耐药性的关键机制，包括免疫抑制 TME 的作用，并讨论了靶向 TAM 受体作为克服 NSCLC 中 CPI 耐药性的新颖、有希望的治疗策略的理由。
开发抗生长抑素受体 CAR-T 细胞用于治疗神经内分泌肿瘤
摘要 背景 神经内分泌肿瘤 (NET) 过度表达生长抑素受体 (SSTR)。方法 我们开发了一种第二代基于配体的抗 SSTR 嵌合抗原受体 (CAR)，其细胞外部分掺入了生长抑素类似物奥曲肽。结果 抗 SSTR CAR T 细胞在体外对 SSTR+NET 细胞系表现出抗肿瘤活性。杀伤活性具有高度特异性，这通过 CAR T 细胞对通过 CRISPR/Cas9 工程改造以表达 SSTR2/5 突变变体的 NET 细胞缺乏反应性来证明。当在 NSG 小鼠中过继转移时，抗 SSTR CAR T 细胞诱导了对人 NET 异种移植瘤的显著抗肿瘤活性。尽管抗 SSTR CAR T 细胞可以识别小鼠 SSTR，这通过它们对小鼠 NET 细胞的杀伤能力可以看出，但在小鼠中未观察到对表达 SSTR 的器官（例如大脑或胰腺）的明显有害影响。结论总而言之，我们的研究结果确立了抗 SSTR CAR T 细胞是 NET 患者早期临床研究的潜在候选者。更广泛地说，已知肽药物可以指导 CAR T 细胞靶向的证明可能会简化多种肽基序的潜在效用，并为多种癌症的治疗应用提供蓝图。
激素受体和HER2作为乳腺癌的前瞻性分子标记的作用：更新
摘要本综述提供了有关当前方法，原理和作用机理，用于检测乳腺癌进展和复发预后的治疗性能分子标志物，包括雌激素受体（ER），孕激素受体（PR）和人类胚芽生长因子受体2（HERS 2）。的确，激素受体，即ER，PR，原癌基因HER2是基本的分子标记物，用于治疗实践，被识别和确定的预后因素和反应的预测指标。可以通过使用免疫疗法化学（IHC）和原位杂交（FISH）来检测这些标记，这些（FISH）是建立，更快且具有成本效益的检测方法的。这些分子标志物以及临床病理预后参数可以最好地预测癌症复发和进展的预后。最后，作为分子标记物的激素受体和HER2具有主要的治疗意义，并且有能力参与未来的药物开发技术。版权所有ª2020年，重庆医科大学。Elsevier B.V.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。