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急性肝衰竭与药物性肝损伤 64 奥贝胆酸通过诱导肝脏骨桥蛋白表达加剧胆管结扎模型的肝纤维化 海报展示 报告人：王杰 286 检查点抑制剂诱导的肝损伤的处方事件监测和再次激发的结果：10 年经验 口头展示 报告人：Edmond Atallah 350 溶血磷脂酰胆碱的预后作用及其在急性肝衰竭中的免疫调节潜力 口头展示 报告人：FRANCESCA MARIA TROVATO 356 澳大利亚药物性肝损伤网络报告：AusDILIN 海报展示 报告人：Beverly Nicoll 575 不同年龄段 COVID-19 相关肝损伤的发生率、表型和预后相关性 海报展示 报告人：Lukas Hartl 577 两种不同类型的 COVID-19 疫苗和连续肝生物化学 海报展示 演讲者：Grace Lai-Hung Wong 685 肝活检在免疫检查点抑制剂肝炎管理中的作用：一项单中心回顾性研究 海报展示 演讲者：Lucia Parlati 1035 免疫检查点抑制剂诱导的肝损伤：一项观察性研究
第11章监测记忆B细胞通过下一代免疫传播®提供了对体液免疫的见解，即循环抗体的测量未显示
记忆B细胞（B MEM）在特定的抗原补偿时提供了自适应体液宿主防御的第二壁，当第一个壁由源自前面抗体反应的预制抗体组成时，失败了。是这种情况，因为最近患有SARS-COV-2感染以及以前具有季节性流体的经历，而中和抗体的水平下降或逃避这种变异病毒时。在这些情况下，在两种情况下都可以重新感染，但先前存在的B MEM参与召回响应仍可以提供免疫保护。b mem在宿主防御中起着至关重要的作用，但他们的评估并未成为标准免疫监测库的一部分。在这里，我们描述了新一代的B细胞ELISPOT/Fluorospot（Clocialityimunospot®）方法，该方法适合于单细胞分辨率，Bem repertoire ex Vivo，揭示其免疫球蛋白类/子类利用率，及其对原始含有的原性和变化的Viruses和Antigiant/Antigimens。由于可以使用最小的细胞材料进行这种全面的B细胞免疫孔测试，因此可扩展且健壮，因此它们有望非常适合常规免疫监测。
靶向癌症中的生长激素：未来的观点
胰神经内分泌肿瘤（Pannens）是罕见的相对恶性肿瘤，尽管它们经常增长，但具有转移的能力。转移性和/或晚期胰岛素瘤和葡萄糖代表正在从胰腺中涌现出pannens，这些胰腺表现出独特的特征性，具体取决于其激素综合征和增强的恶性潜力。高级胰瘤管理通常遵循Pannens治疗算法，但是有很好的建议，旨在控制降糖症，偶尔会严重且难以治疗。第一代生长抑素类似物（SSA）无法控制低血糖综合征，第二代SSA和Everolimus必须考虑利用其高血糖效应。有证据表明，依维莫司在重新保存其降血糖作用后仍然有效，独立于其抗肿瘤作用，似乎是由不同的分子途径介导的。肽受体放射性核素治疗（PRRT）构成了其抗凝聚和抗肿瘤作用的有前途的治疗选择。同样，晚期和/或转移性葡萄糖代表的管理也遵循Pannens治疗算法，但是临床综合征必须通过氨基酸输注和第一代SSA来解决，以提高患者的性能状况。PRRT似乎是一种有效的治疗方法。这些治疗方式的应用已被证明可以有效控制分泌综合征的表现，并延长患有这些恶性肿瘤的患者的总体存活率。
从现实世界的免疫研究中可以吸取的教训......
摘要 免疫检查点抑制剂 (ICI) 的出现引起了药物开发和临床实践的范式转变；然而，由于其作用机制，过度激活的免疫系统会导致多种脱靶毒性，即所谓的免疫相关不良事件 (irAE)，需要新的技能来及时诊断并采用多学科方法来成功管理患者。近期，大量大规模药物警戒分析已从范围和临床特征方面描述了现实世界中的各种 irAE。本综述旨在总结和批判性地评估当前的药物警戒研究状况，从而为肿瘤学家提供实用信息。同时还提供了研究设计、实施和数据解释的简要入门知识。截至 2020 年 2 月，30 项现实世界的上市后研究已通过国际自发报告系统（即 WHO Vigibase 和美国 FDA 不良事件报告系统）描述了多种 irAE。大多数研究调查了单一 irAE，并提供了有关 irAE 类别特异性模式（即抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 [CTLA-4] 与抗程序性细胞死亡 1 [PD-1] 受体及其配体 [PD-L1]）、出现动力学、irAE 之间的共现（重叠）和死亡率的新流行病学证据。肿瘤学家应该了解这些药物警戒分析的优势和局限性，特别是在数据解释方面。最佳管理（包括再次挑战）、irAE 的预测性（作为有效性的潜在生物标志物）和 ICI 的比较安全性（也包括联合方案）代表了下一代真实世界研究的主要研究重点。
酪氨酸激酶抑制剂会诱发重症肌无力吗？
继伊马替尼获批之后，过去 20 年中已有 40 多种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 获得血液学或肿瘤学指征，还有许多其他药物目前正在进行临床和临床前测试。除了常见的毒性之外，这一大类分子靶向疗法中没有哪种药物与神经肌肉传递的“脱靶”障碍密切相关，尽管重症肌无力 (MG) 是一种特征明确的自身免疫性疾病，但文献中仅报道了少数通过血清学检测到的致病自身抗体和/或阳性电生理学测试证实的偶发事件。在此，我们介绍了第一例抗 MUSK (+) MG 病例，该病例发生在患有转移性 BRAF 突变型黑色素瘤的女性患者中，她们长期接受达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）治疗后。受此报告的启发，我们进行了一次系统的文献综述，总结了所有其他在接触任何类型的靶向药物后患上 MG 的癌症病例，无论潜在的恶性肿瘤如何。我们收集并讨论了关于临床诊断、使用 TKI 诱发血清阳性重症肌无力综合征的可能性、突触后损伤的免疫和非免疫介导的发病机制以及这种神经肌肉毒性的挑战性管理的所有可用数据。在本病例中，MG 通过自身抗体和神经传导测试得到确认，而 TKI 再次激发后 MG 的重新激活支持了这种并非巧合的关联。随后的综述在六份病例报告和一份病例系列中确定了 12 例患有 TKI 相关 MG 的癌症病例。在大多数病例中，重症肌无力的诊断都很困难，因为易疲劳虚弱的临床症状与一致的实验室和电生理学发现并不一致。事实上，抗 AchR 滴度在 5 例患者中呈阳性，而抗 MuSK 滴度仅在上述患者中呈阳性。症状与 TKI 停药和标准治疗相符
复发性多形性胶质母细胞瘤治疗的最新进展
摘要背景胶质母细胞瘤是侵袭性最强、扩散最广的原发性脑肿瘤。即使接受了所有主要标准治疗，复发仍然几乎普遍。本文旨在回顾文献并更新复发性胶质母细胞瘤患者的标准治疗策略。方法在 PubMed central、Medline 和 Embase 数据库中以“复发性胶质母细胞瘤及其治疗”为搜索词进行系统搜索，以查找截至 2020 年 12 月发表的有关该主题的所有文章。综述包括同行评审的原创文章、临床试验、评论文章以及标题和摘要中的关键词。结果在搜索的 513 篇文章中，经过资格筛选后，73 篇被纳入本综述。分析数据后，大多数研究报告再次手术后的中位总生存期 (OS) 为 5.9 至 11.4 个月，未再次手术的中位总生存期 (OS) 为 4.7 至 7.6 个月。立体定向放射外科 (SRS) 和分次立体定向放射治疗 (FSRT) 的再次放射治疗导致中位 OS 分别为 10.2 个月（范围：7.0 - 12 个月）和 9.8 个月（范围：7.5 - 11.0 个月）。SRS 后发现 16.6%（范围：0 - 24.4%）的患者出现放射性坏死。亚硝脲 (卡莫司汀)、贝伐单抗和替莫唑胺 (TMZ) 等化疗药物再次治疗导致中位 OS 分别为 5.1 - 7.5、6.5 - 9.2 和 5.1 - 13.0 个月，6 个月无进展生存期 (PFS-6) 分别为 13 - 17.5%、25 - 42.6% 和 23 - 58.3%。使用表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂可使 OS 中位数达到 2.0 至 3.0 个月，PFS-6 为 13%。结论虽然复发性胶质母细胞瘤仍然是一种普遍导致死亡的致命疾病，但文献表明，一部分患者可能受益于最大限度的治疗努力。
对肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）的药理抑制剂（ALK）通过靶向效应诱导免疫原性细胞死亡 基于注意力预测分子特性的定向消息传递 alpha活性神经调节由基于单个α的神经反馈学习在生态环境中诱导的：一项双盲随机研究 抗激素药物发现和发育：以所有可能的方式针对病毒及其宿主 基于大脑连接性的预测组合遥控器... 表皮生长因子受体的患者的存活... 大脑按时：发育与神经变性之间的联系 阿尔茨海默氏病中的β-分泌酶Bace1 人的大脑通过躯体镶嵌的镜头 认知时间的大脑信号箭头 人类神经干细胞的自我更新和分化之间的时间平衡需要淀粉样蛋白前体蛋白 全基因组对大肠杆菌中替代性肽聚糖交联所需的基因的鉴定揭示了-lactams的意外影响 多层网络中的遗传合作性暗示了亨廷顿氏病小鼠与症状同步的纹状体中的细胞存活和衰老
免疫原性细胞死亡（ICD）在临床上具有相关性，因为通过ICD杀死恶性细胞的细胞毒素会引起抗癌免疫反应，从而延长了化学疗法的影响，而不是治疗中断。ICD的特征是一系列刻板的变化，增加了垂死细胞的免疫原性：钙网蛋白在细胞表面的暴露，ATP的释放和高迁移率组Box 1蛋白以及I型Interferon反应。在这里，我们研究了抑制肿瘤激酶，间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制可能性，可能会触发ICD在染色体易位因染色体易位而激活ALK的变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中。多种证据辩称，有利于克唑替尼和塞替尼在ALK依赖性ALCL中的特异性ICD诱导作用：（i）它们在药理学相关的低浓度上诱导ICD Stigmata； （ii）可以通过ALK敲低模仿其ICD诱导效应； （iii）在支配碱性突变体的背景下失去了效果； （iv）通过抑制ALK下游运行的信号转导途径来模仿ICD诱导效应。当将经CERITIN的鼠类碱性ALCL细胞接种到免疫能力合成小鼠的左侧时，它们诱导了一种免疫反应，从而减慢了植入在右孔中的活Alcl细胞的生长。尽管Ceritinib诱导淋巴瘤小鼠的肿瘤的短暂收缩，无论其免疫能力如何，在免疫降低效率的背景下，复发频率更高，从而降低了Ceritinib对生存率的影响大约50％。完全治愈仅发生在免疫能力的小鼠中，并赋予了与表达同一碱性淋巴瘤的保护，但不与另一种无关的淋巴瘤进行保护。此外，PD-1阻滞的免疫疗法往往会提高治愈率。总的来说，这些结果支持了以下论点，即特异性ALK抑制作用通过诱导ICD诱导ALK-阳性ALCL刺激免疫系统。
抗HVEM mAb治疗可改善抗肿瘤
抽象的背景肿瘤坏死因子超家族成员14（TNFRSF14）/疱疹病毒入口介质（HVEM）是B和T淋巴细胞衰减剂（BTLA）和CD160负性免疫共同签名分子以及病毒蛋白的配体。其表达因肿瘤的过表达和与不良预后肿瘤的联系而失调。我们开发了共同表达人（HU）BTLA和HUHVEM的C57BL/6小鼠模型以及拮抗单克隆抗体（MAB），这些抗体（mAb）完全防止了HVEM与配体的相互作用。在这里结果，我们表明抗HVEM18-10 mAb单独增加了原发性人αβ-T细胞活性（顺式活性），或者在表达HVEM表达HVEM的肺或结直肠癌细胞的情况下（跨活性）。抗HVEM18-10与反编程的死亡凸凸（抗PD-L1）MAB协同作用，以在PD-L1阳性肿瘤存在下激活T细胞，但足以在PD-L1阴性细胞存在下触发T细胞激活。为了更好地理解体内HVEM18-10效应，尤其是解开其顺式和反式效果，我们开发了一种表达人BTLA（Hubtla +/ +）的敲击蛋白（Ki）小鼠模型和一种表达Hubtla +/ +/ +/ +/ +/ +/Huhvem +/huhvem +/ +/ +/ +/ +/ +（double ki（double ki（dki）））的ki小鼠模型。在两种小鼠模型中进行的体内临床前实验表明，HVEM18-10治疗有效地降低了人类HVEM +肿瘤的生长。在DKI模型中，抗HVEM18-10治疗可诱导耗尽的CD8 + T细胞和调节性T细胞的减少，并增加肿瘤内效应记忆CD4 + T细胞的增加。有趣的是，完全拒绝肿瘤的小鼠（±20％）在两种情况下都没有在补给中发展肿瘤，因此显示出明显的T细胞 - 记忆表型效应。总结总结，我们的临床前模型将抗HVEM18-10验证为一种有希望的治疗抗体，可在诊所用作单一疗法或与现有的免疫疗法
回顾胶质母细胞瘤的新型手术、放疗和全身疗法及临床试验
胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，占所有脑肿瘤的 14.2% 和所有恶性脑肿瘤的 50.9% [1]。新诊断的 GBM 的标准治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行六周的放射治疗 (RT)，同时进行和辅助替莫唑胺 (TMZ) 治疗，共六个周期。可根据患者年龄或体能状态等因素使用低分割放射治疗。FDA 批准的其他用于新诊断 GBM 的疗法包括肿瘤治疗场 (TTF)。TTF 可能并非在所有临床环境中都可用，并且受限于患者的耐受性，但在总体生存期 (OS) 显著改善（20.9 个月对 16.0 个月；p < 0.001）[2] 后获得了 FDA 批准。初次手术时实现更大范围的切除 (EOR) 和 DNA 修复基因 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的表观遗传沉默是与改善生存率相关的因素 [3]。尽管对新诊断的 GBM 进行了多模态治疗，但复发仍然很普遍，且 GBM 预后不良，成人 5 年生存率为 6.9% [1]。迄今为止，尚无一项大规模临床试验证明单一治疗方法可给复发性 GBM 带来生存获益，这已导致临床实践发生广泛变化 [4-8]。因此，目前尚无针对复发性 GBM 的标准化治疗方法，如果有的话，强烈鼓励患者参加临床试验 [9]。如果无法进行临床试验，可以考虑使用基于美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南的治疗方法来治疗复发性 GBM，包括贝伐单抗、洛莫司汀、替莫唑胺再刺激，或贝伐单抗与 TMZ 或洛莫司汀的组合 [9-11]。可以考虑使用卡莫司汀片，但由于生存获益不明确和伤口并发症风险，临床实践中很少使用 [12]。可以考虑重复手术或额外放疗，但这些干预措施并未带来明确的生存获益 [13,14]。在这篇综述中，我们讨论了手术管理、放疗
PD- L1/TLR7双靶向纳米抗体
摘要 背景 多种肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 疗法不敏感。Toll 样受体 (TLR) 建立了先天免疫和适应性免疫之间的联系，可以帮助 T 细胞活化并作为联合用药增强 ICB 疗法的有希望的靶点。在此，我们旨在通过开发 PD-L1/TLR7 双靶向纳米抗体-药物偶联物 (NDC) 来提高抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 疗法的疗效，此偶联物基于我们开发的 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂。方法 通过噬菌体展示筛选获得 PD-L1 纳米抗体，并通过 T 细胞活化生物测定、体内成像和定量生物分布研究进行鉴定。在不同的先天细胞模型中评估了 TLR7 激动剂的免疫激活和 PD-L1 诱导。我们通过化学偶联 PD-L1 纳米抗体和 TLR7 激动剂构建了 PD-L1/TLR7 双靶向 NDC。通过几种鼠或人源化实体瘤模型评估抗肿瘤作用。结合免疫表型、免疫细胞耗竭、肿瘤再攻击、RNA测序和PD-L1缺陷模型来确定NDCs功能的机制。根据PD-L1水平的多器官变化评估NDCs体内行为的动态。结果筛选出的PD-L1纳米抗体具有肿瘤靶向和减轻T细胞免疫抑制的特征。TLR7激动剂诱导广泛的先天免疫反应和抗原呈递细胞（APC）的肿瘤内PD-L1表达，其抗肿瘤作用依赖于肿瘤内递送。TLR7激动剂和PD-L1纳米抗体的组合激活了先天和适应性免疫并上调PD-L1相关的信号通路。 TLR7激动剂与PD-L1纳米抗体偶联形成双靶点NDC，在热肿瘤、冷肿瘤、早期及晚期肿瘤模型中发挥协同抗肿瘤作用，且安全性良好，重塑肿瘤免疫微环境，诱导抗肿瘤免疫记忆，CD8+T细胞和自然杀伤细胞是NDC发挥功能的主要效应细胞。