代谢重编程是一种细胞过程,在此过程中,细胞会改变其代谢模式以满足能量需求、促进增殖并增强对外部压力源的抵抗力。此过程还为细胞引入了新功能。“瓦博格效应”是肿瘤发生过程中观察到的代谢重编程的一个研究得很好的例子。最近的研究表明,肾细胞在受伤后会经历各种形式的代谢重编程。此外,代谢重编程在肾癌的进展、预后和治疗中起着至关重要的作用。本综述全面介绍了肾癌、代谢重编程及其在肾癌中的意义。它还讨论了肾癌诊断和治疗的最新进展。
在过去的几十年中,技术进步已经揭示了肿瘤的多样性和适应性,阐明了支持肿瘤生长的关键遗传畸变和代谢途径。特别是癌细胞改变其代谢途径,以满足增强的能量和基础需求,同时管理其增殖和生存至关重要的氧化应激(Nong等,2023)。通过这些代谢途径的漏斗,癌症代谢可塑性的潜在,受到癌症驱动器突变和环境营养的可用性的控制。肿瘤微环境(TME)通常在特异性营养素中表现出来,迫使癌细胞通过诱导机制清除营养和维持其增殖来适应癌细胞。越来越多地认识到,TME中非癌细胞类型的代谢,例如内皮细胞,细胞细胞和免疫细胞,会影响肿瘤的进展(Xia等,2021)。特定的,代谢重编程对于维持各种类型免疫细胞的自我和身体稳态也至关重要。最近的研究表明,免疫细胞在效应功能的增殖,分化和执行过程中进行代谢重编程,这对于调节抗肿瘤免疫反应至关重要(Hu等,2024)。通过释放代谢物及其对免疫分子表达的影响来实现这种影响。此外,利用癌症遗传分析对患者进行分层和设计饮食干预措施以及靶向代谢疗法的设计有了新的兴趣。考虑到转移是与癌症相关的死亡的重要原因,因此持续的努力集中在理解转移细胞的代谢如何使用,尤其是在诸如肺和胰腺癌等侵袭性肿瘤类型中(Comandatore等人(Comandatore等)(Comandatore等,2022222))。本研究主题包括12篇原始和评论论文,涉及肿瘤中代谢重编程的不同特征,并在转化的角度提供了有关此主题的新知识。在他们的评论文章Chen等人中。总结了肿瘤中代谢重编程的主要特征,解决了不同方面,包括增加的糖酵解代谢,脂质合成,氨基酸的改变以及代谢改变和免疫反应之间的关系。然后,他们将论文集中在代谢适应机制在肾癌预后和进展中所扮演的作用,讨论了肾脏诊断和治疗的最新进展
多能干细胞(PSC)具有分化为多种细胞类型的非凡能力。这种能力受到表观遗传机制,尤其是组蛋白修饰的严格调节。此外,将体细胞或命运的细胞重编程为诱导的多能干细胞(IPSC)在很大程度上取决于这些修饰,例如组蛋白甲基化和组蛋白的乙酰化。虽然已经利用小鼠模型进行了广泛的研究,但是人IPSC中组蛋白修饰的重要性正在越来越多地识别。最近的研究强调了表观遗传调节剂在癌症干细胞(CSC)的重编程过程和调节中的重要性,这些(CSC)在肿瘤启动和治疗耐药性的发展中至关重要。本综述阐明了影响重编程的组蛋白修饰的动态变化,并强调了在激活和抑制标记之间保持平衡的必要性。这些表观遗传标记受诸如DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDACS)等酶的影响。此外,本综述探讨了旨在针对这些表观遗传修饰以增强癌症治疗功效的治疗策略,同时促进对多能性和重编程的理解。尽管在创建用于调整组蛋白改良酶的抑制剂方面有希望的发展,但诸如抗选择性和抗治疗性等挑战仍在构成重大障碍。因此,未来的努力必须优先考虑生物标志物驱动的方法和基因编辑技术,以优化表观遗传疗法的功效。
lon蛋白酶1(LONP1)是位于线粒体基质中的ATP依赖性蛋白酶,在调节线粒体蛋白抑制性,代谢和细胞应激反应等方面起着至关重要的作用。在各种肿瘤的进展中发现了异常的LONP1表达。然而,LONP1在前列腺癌(PCA)中的作用和分子机制仍然知之甚少。在这里我们表明,LONP1的过表达与PCA患者的不良临床病理特征和预后不良密切相关。机械上,发现发现LONP1与从氧化磷酸化(OXPHOS)转变为有氧糖酵解的代谢转换有关,从而促进肿瘤的增殖,侵袭和转移,并在体外和体内进行转移。同时,我们证明LONP1作为蛋白酶直接靶向线粒体丙酮酸载体1(MPC1),这是一种在糖酵解过程中的关键代谢蛋白,并增强其降解,从而又抑制了三羧酸(TCA)周期,并最终促进PCA的进展。Furthermore, using PCa in cancer-prone mice homozygous for a prostate-targeted conditional Pten knockout and Lonp1 knockin, we integrate transcriptomic and proteomic analyses of prostate tumors, upon which reveals that Lonp1 overexpression results in a signi fi cant downregulation of NADH: ubiquinone oxidoreductase activity, consequently impeding the electron transfer process and线粒体ATP合成,与PCA转移有关。总的来说,我们的结果表明,PCA中LONP1引起的代谢重编程与疾病进展紧密相结合,这表明针对线粒体中LONP1介导的级联反应可能会为PCA疾病提供治疗潜力。
细胞重编程在于细胞分化的反向过程,使细胞失去其身份和与年龄相关的特征,并赋予对不同谱系的增殖和重新分化的潜力。这个过程具有治疗多种病理的巨大潜力,包括后代综合征,这些疾病以加速的方式概括了生理衰老中症状的疾病。在最近在后代综合征中使用细胞重编程的最新进展中,基于部分重编程的干预措施,包括细胞的去分化,直到它们失去年龄相关的特征但保持其身份,脱颖而出。可以使用调节不同生物学过程的小分子的转录因子的强制表达或鸡尾酒的强制表达来实现这种部分重编程。尽管所有这些进步都是有希望的,但在治疗后代综合症治疗中的细胞重编程仍然面临几个挑战,例如开发方法,可以在体内效率地递送细胞重编程因子,并使用使用剂量的细胞调节。此外,这些方法应伴随着针对该疾病原始原因的治疗方法,否则可以长期证明它们是徒劳的。
丙酮酸脱氢酶B(PDHB)是丙酮酸脱氢酶复合物的重要组成部分,与改变肿瘤代谢和促进恶性肿瘤有关。然而,PDHB对肝细胞癌(HCC)代谢重编程的特定影响及其在肿瘤进展中的作用仍有待阐明。在我们的研究中,我们发现了HCC内PDHB表达的明显升高,与延迟的肿瘤分期,肿瘤分级升高和预后结局降低相关。PDHB过表达驱动体外和体内肿瘤的生长和转移。从机械上讲,PDHB通过与SLC2A1,GPI和PKM2的启动子区域结合,介导了代谢重编程,从而促进了糖酵解相关的基因转录,从而有助于HCC索拉非尼替尼耐药。另外,同肌固定会是PDHB的靶向抑制剂,并对HCC发挥抗肿瘤作用。在小鼠异种移植模型中,同肌苷和索拉非尼的组合比单独的索拉非尼表现出明显更好的作用。总而言之,我们的研究证实了PDHB为一种能够预测HCC肿瘤进展的致癌耐药性相关基因。PDHB和等肌苷可能是肝癌靶向和联合疗法的潜在途径。
细胞可塑性通过维持祖细胞的分化潜力在胚胎中起关键作用。产后体细胞是否会恢复到胚胎样的幼稚状态,从而恢复可塑性并将其重新分化为细胞类型,从而导致疾病。使用遗传谱系跟踪和单细胞RNA测序,我们揭示了OCT4在Embyronic Day 9.5的核因子b(NfB)诱导的小鼠心内膜细胞的子集中,该子心内膜细胞源自心脏向心房到膜的心脏到膜层过渡时的前心脏形成场。这些细胞获得了软骨稳定的命运。OCT4在成年瓣膜主动脉细胞中导致小鼠和人瓣的钙化。 这些钙化细胞源自Oct4胚胎谱系。 心内膜细胞谱系中POU5F1(PIT-OCT-UNC,OCT4)的遗传缺失可防止主动脉狭窄和APOE - / - 小鼠瓣膜的钙化。 我们建立了先前未识别的自我重编程NF b-和Oct4介导的炎症途径,触发了瓣膜钙化的剂量依赖机制。OCT4在成年瓣膜主动脉细胞中导致小鼠和人瓣的钙化。这些钙化细胞源自Oct4胚胎谱系。心内膜细胞谱系中POU5F1(PIT-OCT-UNC,OCT4)的遗传缺失可防止主动脉狭窄和APOE - / - 小鼠瓣膜的钙化。我们建立了先前未识别的自我重编程NF b-和Oct4介导的炎症途径,触发了瓣膜钙化的剂量依赖机制。
。cc-by 4.0国际许可(未经Peer Review尚未获得认证)是作者/资助者,他已授予Biorxiv的许可证,以永久显示预印本。这是此预印本版本的版权持有人,该版本发布于2025年2月1日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.30.635746 doi:biorxiv Preprint
哺乳动物的抽象视网膜变性导致永久视力丧失,因为无法自然再生。一些非哺乳动物脊椎动物通过Muller Glia(MG)显示出强大的再生。,我们最近通过刺激性转录因子ASCL1的转基因表达来刺激成年小鼠MG以再生功能神经元的重生。这些结果表明MG可以作为神经元替代的内源性来源,但该过程的功效是有限的。为了在哺乳动物中改善这一点,我们设计了一个小分子筛选,一种使用SCI-plex,一种将多达数千个单核RNA-seq条件多路复用到单个实验中的方法。我们使用这项技术筛选了92种化合物的库,鉴定并验证了两种在体内促进神经发生的库。我们的结果表明,高通量单细胞分子分析可以基本上改善可以刺激神经再生的分子和途径的发现过程,并进一步证明了这种方法在视网膜疾病患者中恢复视力的潜力。
间歇性禁食(如果)通过调节脂肪酸代谢和神经免疫性微环境的调节表现出广泛的健康益处,主要是通过激活关键信号通路(例如AMP激活的蛋白质激酶(AMPK)和Sirtuin 1(Sirtuin 1(Sirtuin 1))(Sirtuin 1(Sirt1))。如果不仅促进脂肪酸氧化并改善代谢健康,还可以增强线粒体功能,减轻氧化应激,促进自噬并抑制凋亡和凋亡。这些机制在各种情况下有助于其实质性的预防和治疗潜力,包括神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏病,自身免疫性疾病和神经疾病。虽然已经从动物模型和初步临床研究中获得了支持证据,但必须进行进一步的大规模长期随机对照试验以确立其安全性并全面评估其临床功效。