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未来派植物微生物生物技术和生物工程
植物 - 微生物相互作用的领域正在迅速发展，随着生物技术和生物工程的进步，我们正处于释放农业，环境可持续性和健康科学方面的新机会。微生物生物技术与植物系统的整合具有革新作物生产力，营养效率，病原体抗性和气候弹性的潜力。随着研究的继续，生物技术干预措施是针对全球挑战的创新解决方案，例如粮食安全，生态系统退化和可持续的能源生产。本社论探讨了植物 - 微生物生物技术的最新进步，重点是农业中的微生物应用，生物工程突破以及这种动态场的未来轨迹。微生物群落对于植物健康和发育至关重要，并与根际中的植物根相互作用，以促进营养摄取，增强胁迫耐受性并预防病原体。有益的植物相关微生物，例如磷酸盐溶解的微生物（PSM）和氮固定细菌，正在越来越多地探索以减少对化学肥料的依赖并促进可持续的农业（Jain等人。; Pang等。）。磷是植物生长的关键元素，但是由于它倾向于与钙，铁或铝形成不溶性化合物，因此在土壤中通常无法使用。psms通过分泌溶解这些结合化合物的有机酸来增强磷的可用性，从而使磷可供植物进入（Pang等人。）。）。）。芽孢杆菌，假单胞菌和曲霉物种可以显着增加磷的摄取并改善植物的生长和产量（Jain等人。共生细菌，例如根瘤菌，勃arad骨和硫唑群，通过将大气氮转化为氨可以使用，在氮固定中起着至关重要的作用，植物可以使用。这种自然过程减少了对合成氮肥的需求，从而促进了农业和环境可持续性（Pang等人。将这种微生物功能整合到农业系统中可以提高作物产量，减少化学投入并发展弹性的农业系统。
轴突引导提示SEMA3A促进了基底样PDAC
抽象的客观益生菌乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸菌可为人类带来健康益处。在这里，我们旨在研究乳酸乳杆菌在结直肠癌（CRC）中的作用。在CRC（n = 489）和健康个体（n = 536）的患者中评估了乳酸乳杆菌丰度。L.乳酸乳杆菌。在转基因APC最小小鼠和致癌物诱导的CRC小鼠中评估了乳酸乳杆菌对CRC肿瘤发生的影响。粪便微生物群是通过元基因组测序来介绍的。候选蛋白的特征是通过纳米液相色谱 - 质量光谱法。在人CRC细胞，患者衍生的类器官和异种移植小鼠中研究了乳酸乳杆菌调节培养基（Hkyull 10 -CM）和功能蛋白的生物学功能。CRC患者的粪便乳酸乳乳杆菌的粪便耗尽。从人的粪便中分离出一种新的乳酸乳杆菌菌株，并被命名为Hkyull 10。hkyull 10补充抑制了APC最小/+小鼠中的CRC肿瘤发生，并且在用致癌物诱导的CRC的小鼠中证实了这种肿瘤抑制作用。菌群分析显示，益生菌富集在Hkyull 10治疗的小鼠中，包括乳杆菌。Hkyull 10 -CM显着消除了人CRC细胞和患者衍生的类器官的生长。这种保护作用归因于Hkyull 10分泌的蛋白质，我们确定α-甘露糖苷酶是功能蛋白。结论Hkyull 10通过恢复肠道菌群和分泌功能性蛋白α-甘露糖苷酶来抑制小鼠中的CRC肿瘤发生。在人CRC细胞和类器官中证明了α-甘露糖苷酶的抗肿瘤效应，其补充显着降低了异种移植小鼠的肿瘤生长。Hkyull 10给药可以作为针对CRC的预防措施。
跨心力衰竭表型的心外膜脂肪组织的不同途径：从病理生理到治疗靶标
摘要：心外膜脂肪组织（EAT）是一种内分泌和旁分泌器官，由直接位于心肌和内脏心包之间的一层脂肪组织组成。在生理条件下，饮食会发挥棕色样脂肪特征的保护作用，代谢过量的脂肪酸，并分泌抗炎性和抗纤维化细胞因子。在某些病理条件下，EAT获得了促进的转录验证，从而增加了具有促炎性特性的生物活性脂肪细胞因子的合成，从而促进氧化应激，并最终导致内皮损伤。饮食在心力衰竭（HF）中的作用主要限于HF，并保留了射血分数（HFPEF），并且与HFPEF肥胖表型有关。在HFPEF中，EAT似乎获得了临时弹药的收益，并且更高的饮食价值与较差的结果有关。较少的关于EAT在HF中的作用的数据较少，其射血分数降低（HFREF）。相反，在HFREF中，EAT似乎起着营养作用，较低的值可能对应于分解代谢，不良表型的表达。到目前为止，有证据表明，钠 - 葡萄糖共转运蛋白-2受体抑制剂（SGLT2-I）的有益的全身性心血管效应可能通过对EAT诱导有利的改良作用来部分介导。因此，EAT可能代表着开发新药物以改善心血管预后的有希望的靶心器官。因此，一种基于心脏结构改变和独特生物分子途径的详细表型的方法可能会改变当前情况，从而朝着具有特定的治疗靶标的精确医学模型，以考虑不同的个体方案。这篇综述的目的是总结当前有关HF在整个射血分数中食品的生物分子途径的知识，并将EAT作为HF中的治疗靶标的潜力描述。
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
乳酸乳酸乳酸Hkyull 10抑制结直肠肿瘤，并通过其产生的α-甘露糖苷酶恢复肠道菌群
抽象的客观益生菌乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸乳酸菌可为人类带来健康益处。在这里，我们旨在研究乳酸乳杆菌在结直肠癌（CRC）中的作用。在CRC（n = 489）和健康个体（n = 536）的患者中评估了乳酸乳杆菌丰度。L.乳酸乳杆菌。在转基因APC最小小鼠和致癌物诱导的CRC小鼠中评估了乳酸乳杆菌对CRC肿瘤发生的影响。粪便微生物群是通过元基因组测序来介绍的。候选蛋白的特征是通过纳米液相色谱 - 质量光谱法。在人CRC细胞，患者衍生的类器官和异种移植小鼠中研究了乳酸乳杆菌调节培养基（Hkyull 10 -CM）和功能蛋白的生物学功能。CRC患者的粪便乳酸乳乳杆菌的粪便耗尽。从人的粪便中分离出一种新的乳酸乳杆菌菌株，并被命名为Hkyull 10。hkyull 10补充抑制了APC最小/+小鼠中的CRC肿瘤发生，并且在用致癌物诱导的CRC的小鼠中证实了这种肿瘤抑制作用。菌群分析显示，益生菌富集在Hkyull 10治疗的小鼠中，包括乳杆菌。Hkyull 10 -CM显着消除了人CRC细胞和患者衍生的类器官的生长。这种保护作用归因于Hkyull 10分泌的蛋白质，我们确定α-甘露糖苷酶是功能蛋白。结论Hkyull 10通过恢复肠道菌群和分泌功能性蛋白α-甘露糖苷酶来抑制小鼠中的CRC肿瘤发生。在人CRC细胞和类器官中证明了α-甘露糖苷酶的抗肿瘤效应，其补充显着降低了异种移植小鼠的肿瘤生长。Hkyull 10给药可以作为针对CRC的预防措施。
自适应免疫和SLE
全身性红斑狼疮（SLE）是一种无法治愈的自动Mune B细胞疾病，部分是由于核抗原的无效清除和TLR途径的激活。抗体分泌细胞（ASC）的毛囊外（EF）途径被认为在小鼠和人类的致病性抗体中起着重要作用。例如，在小鼠（年龄相关的B细胞）和人（DN2细胞）中鉴定出的CD21 LO CD11C + B细胞的新型种群被认为是自动反应性EF ASC的主要来源。但是，EF ASC的发育动力学和细胞来源仍未开发。为了跟踪B细胞破裂和EF ASC生成的早期事件，建立了一种收养转移系统，其中WT B细胞被转移到富含核抗原的富含核抗原的自动反应性BCR BCR转基因564IGI宿主中。通过引入WT和TLR7缺陷B细胞的竞争种群，我们证明了EF ASC的分化需要TLR7。检查自动反应性B细胞增殖和EF ASC分化的动力学，使用了细胞跟踪标记方法。我们发现，供体B细胞至少需要7个分区才能区分EF ASC，并且TLR7缺乏的B细胞在每个分裂的WT逐渐胜过。相关地，CD21 LO CD23 -B细胞高度增殖，表达CD11C，并且对TLR7缺陷敏感。我们的解释是它们可能是EF ASC的直接发展前代。CD21的损失是通过受体阻滞而反转的，并直接与供体细胞增殖联系起来。这些发现提高了我们目前对EF衍生自动抗体产生细胞背后基本生物电路的理解，并有可能指向未来的治疗发展途径。
增强自然杀伤细胞以克服癌症对 NK 细胞疗法的耐药性并增强抗体免疫疗法
自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的细胞成分，可以识别和抑制癌细胞的增殖。NK 细胞可以通过直接裂解、分泌穿孔素和颗粒酶或通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 来消除癌细胞。ADCC 涉及 NK 细胞上的 Fc 伽马受体 IIIa (CD16) 与已经与癌细胞结合的抗体的恒定区结合。癌细胞使用多种机制来逃避 NK 细胞的抗肿瘤活性，包括抑制性细胞因子的积累、免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg)）的募集和扩增、NK 细胞受体的配体的调节。已经开发了几种策略来增强 NK 细胞的抗肿瘤活性，目的是克服癌细胞对 NK 细胞的抵抗力。改造和增强 NK 细胞毒性的三种主要策略包括使用调节性细胞因子增强 NK 细胞、过继性 NK 细胞疗法以及使用改造的 NK 细胞来增强基于抗体的免疫疗法。尽管前两种策略提高了基于 NK 细胞的疗法的疗效，但仍存在一些局限性，包括免疫相关不良事件、诱导免疫抑制细胞以及进一步产生对 NK 细胞杀伤的癌症抵抗力。克服这些问题的一种策略是结合介导 ADCC 的单克隆抗体 (mAb) 和具有增强抗癌活性的改造 NK 细胞。使用具有 ADCC 活性的 mAb 的优势在于它们可以激活 NK 细胞，但也有利于免疫效应细胞在肿瘤微环境 (TME) 中的积累。多项临床试验报告称，与单独使用 mAb 相比，将改造的 NK 细胞与具有 ADCC 活性的 mAb 相结合可以产生更好的临床反应。下一代临床试验采用工程化 NK 细胞和对 NK 细胞上表达的 CD16 具有更高亲和力的 mAb，将为癌症患者提供更有效、更高质量的治疗。
果糖与葡萄糖：调节间充质干细胞生长和细胞因子
1马里兰大学医学院诊断放射学和核医学系，巴尔的摩，马里兰州，马里兰州21201，美国，美国间质干细胞（MSC），在最近的治疗研究中，由于其多能力和与各种来源隔离的能力，例如脂肪组织和骨Marrow1。这些细胞可以分化为无数细胞类型，包括脂肪细胞，软骨细胞，肝细胞和成骨细胞2-5。此外，将其重新编程为诱导多能干细胞的能力强调了其在再生医学中的巨大潜力。我们的研究的总体目的是揭示果糖和葡萄糖对MSC分化和细胞因子产生的影响，鉴于这些糖在细胞培养基中的流行率。我们通过在标准培养条件下用果糖代替葡萄糖来开始研究。随后的数据指出了果糖而不是葡萄糖的MSC生长速率降低。从治疗的角度来看，MSC因其免疫调节功能而被认可，分泌关键的细胞因子和激素6。在此提示的情况下，我们探讨了与葡萄糖相比，果糖是否可以扩增MSC中的细胞因子产生。我们的实验表明，在不同的果糖浓度下，IGFBP3和HGF表达增强。这些细胞因子在肝脏炎症的发育和解决中起着重要作用7,8。这些细胞因子的增强本质上与HIF1A表达升高相关，而当MSC在缺氧中生长时，就会观察到IGFBP3表达，无论使用的糖类型如何。相反，沉默的HIF1A在转录级别导致IGFBP3和HGF的降低。这些结果表明，代谢微环境在MSC生长和培养中的重要作用，其中氧气和养分的可用性可以调节这些细胞的免疫特性。总而言之，我们的发现阐明了果糖和葡萄糖对MSC增殖和细胞因子输出的细微影响。这些启示不仅扩大了我们在存在这些糖的情况下对细胞反应的理解，而且还强调了HIF1A在策划MSC功能中的关键作用。这项研究可能为通过补充战略糖来量身定制MSC功能铺平了道路。
胰腺 β 细胞内的细胞器间串扰
胰腺 β 细胞通过产生和分泌胰岛素在葡萄糖稳态中发挥关键作用。胰岛素释放受损会导致慢性高血糖症，并导致 2 型糖尿病 (T2D) 的发展。胰岛素储存在分泌颗粒中，当血糖水平升高时，分泌颗粒被运输到质膜上，然后胞吐到循环系统中。将葡萄糖代谢与胰岛素分泌联系起来的机制很复杂，涉及 Ca 2+ 和磷脂信号传导。膜接触位点 (MCS) 是细胞器膜紧密相邻的特殊区域，为两个区域之间的非囊泡脂质交换和 Ca 2+ 运输提供了管道，但它们对正常 β 细胞功能的重要性尚不清楚。在这里，我们发现了一种涉及 ER 和胰岛素颗粒的新型 MCS，它们促进了两个细胞器之间的脂质交换。氧固醇结合蛋白 (OSBP) 是一种胞浆脂质转运蛋白 (LTP)，它以 Ca 2+ 和 pH 依赖的方式被募集到这些 MCS 中，并催化颗粒状 PI(4)P 与 ER 胆固醇的交换。这种机制对于正常的胰岛素分泌至关重要。跨膜蛋白 24 (TMEM24) 是一种 ER 锚定的 LTP，它与质膜 (PM) 动态相互作用并为其提供磷脂酰肌醇（其他磷酸肌醇的前体）。我们发现 TMEM24 定位在空间和时间上受 Ca 2+ 和二酰甘油 (DAG) 调节，并且从 PM 分离后，它稳定在 ER-线粒体 MCS 上。TMEM24 的缺失导致 ER 和线粒体 Ca 2+ 失调、ATP 产生受损以及胰岛素分泌减少。高分辨率成像进一步显示，TMEM24 还位于靠近线粒体的一组新合成的胰岛素颗粒附近。这些细胞器接触还由线粒体上的电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 和 Mitofusin-2 以及胰岛素颗粒上的囊泡核苷酸转运体 (VNUT) 的存在定义。VNUT 表达减少会消除线粒体和胰岛素颗粒之间的相互作用，并导致胰岛素颗粒的生物合成和胞吐受损。总之，我们的研究结果强调了不同 MCS 在维持正常 β 细胞功能方面的重要作用。
一举两得：新型抗癌疗法可预防肿瘤发生且无心脏毒性
抗癌治疗最严重的副作用之一是心血管毒性，这严重限制了传统和靶向肿瘤治疗的有效使用（Cameron and Chen，2018；Herrmann，2020）。治疗相关的心血管疾病涉及多种疾病，从血栓栓塞、中风、系统性和肺动脉高压、心肌炎、心律失常甚至心源性猝死，这些疾病共同导致了癌症患者的发病率和死亡率的增加。除了心血管损害之外，相当一部分癌症患者还患有急性或慢性肾脏疾病，需要肾脏替代疗法（Czifra et al., 2013；Barta et al., 2014），导致心房和心室心律失常、心力衰竭和其他不良反应的风险增加（Szabó et al., 2020）。尽管如此，心力衰竭患者中癌症患病率的增加表明，导致这两种疾病的共同分子触发因素和风险因素 ( de Boer et al., 2019 ; Meijers and De Boer, 2019 )。无论血流动力学是否受损，心力衰竭都会通过分泌各种循环因子来刺激肿瘤发展 ( Meijers et al., 2018 ; Richards, 2018 )，这表明心力衰竭与肿瘤发生之间存在因果关系。这些关联鼓励开发新的心脏安全策略，以提高癌症治疗的有效性 ( Hetey et al., 2017 ; Boros-oláh et al., 2019 )。 MAPK/ERK 通路是多种恶性肿瘤抗肿瘤治疗的主要靶点之一，因为该通路的功能获得性突变与 90% 以上的癌症有关（Nissan 等人，2013；Smorodinsky-Atias 等人，2020）。该级联涉及受体酪氨酸激酶 (RTK)、RAS GTPase、RAF 激酶 (MAP3K)、MEK (MAP2K) 的顺序激活，最终磷酸化 ERK (MAPK)（Lee 等人，2020）。活化的 ERK（细胞外信号调节激酶）位于级联的底部，磷酸化数百个细胞浆和细胞核靶点（Plotnikov 等人，2015），这些靶点介导相反的信号通路，导致细胞存活、凋亡、癌症生长或心脏功能障碍（图 1）。