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基于间充质干细胞的神经性疼痛细胞治疗的进展和挑战
神经性疼痛（NPP）是由对体感神经系统损害引起的。其突出的症状是自发疼痛，痛觉过敏和异常疼痛。这种疼痛是持久且难以忍受的，严重影响了患者的生活质量。目前，止痛药对NPP的临床治疗效果仍然不理想，它也无法修复受损的神经并获得长期治疗结果。近年来，细胞疗法在疼痛领域的应用产生了令人鼓舞的结果，包括临床前研究和临床试验。间充质干细胞（MSC）是源自中学的多能祖细胞。他们具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力，并已被广泛研究和应用于神经增生医学领域。MSC通过调节靶细胞中的多个过程，包括免疫调节，抗炎性特性，促进轴突再生，再生髓鞘再生，促进血管生成以及促进神经亲子性因素。此外，MSC还可以释放外泌体，这可能是其镇痛作用的一部分。从MSC得出的外泌体也具有母细胞的功能特性，并且具有通过促进细胞增殖，调节炎症反应，减少细胞死亡，促进轴突再生和血管生成的治疗潜力来治疗NPP。因此，在本文中，我们讨论了NPP的当前治疗策略，并探讨了MSC在NPP治疗中的功能和机制。我们还分析了MSC在NPP临床试验中的应用中的当前问题和挑战。
一种工程化的抗独特型抗体衍生的杀伤肽（KP）早期激活猪炎症单核细胞、CD3+CD16+自然杀伤T细胞和C
本研究评估了用基于抗独特型抗体（功能上模拟酵母杀伤毒素）的工程杀伤肽 (KP) 处理的猪免疫细胞的表型和细胞因子分泌的早期调节。使用猪生殖与呼吸综合征病毒 (PRRSV) 和猪圆环病毒 2 型 (PCV2) 作为体外抗原研究了 KP 对特异性免疫的影响。用 KP 和杂乱肽刺激健康猪的外周血单核细胞 (PBMC) 20 分钟、1、4 和 20 小时或保持不刺激。使用流式细胞术和 ELISA 分析细胞。使用相同的时间段进行 KP 预孵育/共孵育，以使用 ELISPOT 确定对病毒回忆干扰素-γ (IFN- γ ) 分泌细胞 (SC) 频率和单细胞 IFN- γ 生产力的影响。KP 诱导早期剂量依赖性转变至促炎性 CD172 α + CD14 +high 单核细胞和增加 CD3 + CD16 + 自然杀伤 (NK) T 细胞。KP 触发经典 CD4 − CD8 αβ + 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 和双阳性 (DP) CD4 + CD8 α + Th 记忆细胞 (CD4 + CD8 α +low CD8 β +low) 上的 CD8 α 和 CD8 β 表达。一部分 DP 细胞也表达高水平的 CD8 α 。已鉴定的两种 DP CD4 + CD8 α +高 CD8 β +低/+高 CTL 亚群与肿瘤坏死因子 α (TNF- α ) 和 IFN- γ 分泌有关。KP 显著增强了 PRRSV 1 型和 PCV2b 特异性 IFN- γ SC 的反应性和交叉反应性。结果表明 KP 在刺激 Th1 偏向免疫调节方面有效，并支持将 KP 作为免疫调节剂或疫苗佐剂进行研究。
靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
癌细胞之间的合作：将博弈论应用于癌症 Marco Archetti 1,2,3 , Kenneth J. Pienta 4
1 美国宾夕法尼亚州立大学生物系，宾夕法尼亚州立大学，宾夕法尼亚州立大学，宾夕法尼亚州立大学，宾夕法尼亚州立大学，哈克生命科学研究所。3 英国诺里奇东英吉利亚大学生物科学学院。4 美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医学院布雷迪泌尿科研究所。癌细胞通过分泌扩散因子，在肿瘤内以及与微环境中的基质细胞合作，表现出癌症的许多特征。这种合作不能简单地解释为细胞为了肿瘤的利益而采取的集体行动，因为不合作的克隆可以不断入侵并搭便车，利用合作细胞产生的生长因子。要全面了解癌细胞之间的合作，需要使用进化博弈论的方法和概念，该理论已成功用于生物学的其他领域以了解类似的问题，但在癌症研究中尚未得到充分利用。博弈论可以通过破坏这种合作，深入了解癌细胞之间合作的稳定性以及进化防线疗法的设计。癌细胞内的合作 肿瘤内的细胞不仅竞争空间和资源，而且也通过分泌促进肿瘤生长和侵袭的可扩散因子相互合作 1-5 。癌细胞之间及其微环境的协同作用对于癌症进展至关重要，并且是驱动对疗法的耐药性的关键 6-8 。负责这些相互作用的许多分子、它们的基因和它们激活的信号通路已被人们所知，但肿瘤内细胞为何合作仍未得到解释。这里的“为什么”与合作的适应性优势 9-11 有关：细胞通过合作（产生生长因子）获得了什么选择优势？
NY-ESO-1 蛋白首次人体 I 期临床试验……
摘要 胆固醇普鲁兰多糖 (CHP) 是一种新型抗原递送系统。CHP 和纽约食管鳞状细胞癌 1 (NY-ESO-1) 抗原复合物 (CHP-NY-ESO-1) 向 MHC I 类和 II 类途径呈递多个表位肽。佐剂对癌症疫苗至关重要。MIS416 是一种无毒微粒，可通过核苷酸结合寡聚化结构域 2 (NOD2) 和 TLR9 途径激活免疫力。然而，尚无报道探讨 MIS416 作为癌症疫苗佐剂。我们对 NY-ESO- 1 表达难治性实体瘤患者进行了 CHP-NY-ESO-1 与 MIS416 的首次人体临床试验。 CHP-NY-ESO-1/MIS416（μg/μg）以 100/200、200/200、200/400 或 200/600（分别为队列 1、2、3 和 4）每 2 周给药一次，共给药 6 剂（治疗期），然后每 4 周接种一次疫苗，直至病情进展或出现不可接受的毒性（维持期）。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是免疫反应。共计 26 名患者入组。七名患者（38%）在维持期继续接种疫苗。在六名患者（23%）中观察到 3 级药物相关不良事件（AE）：分别在一名和五名患者中观察到厌食症和高血压。未观察到 4-5 级药物相关 AE。八名患者（31%）病情稳定（SD）。随着 MIS416 剂量的增加，NY-ESO-1 特异性 IFN-γ 分泌 CD8 + T 细胞反应没有增强，抗 NY-ESO-1 IgG1 水平也没有增加。在一项临床前研究中，将抗 PD-1 单克隆抗体添加到 CHP-NY-ESO-1 和 MIS416 中可显著抑制肿瘤。这种联合疗法是下一步有希望的。
III期关键性比较临床试验（INCOVACC）和肌内covid 19疫苗（Covaxin®）
除了预防疾病外，Covid-19候选疫苗的最优选特征之一是减少SARS-COV-2的传播和感染的能力。与肌内疫苗不同，鼻腔内COVID-19疫苗可能通过产生粘膜免疫来提供这种疫苗。在这个开放标签的，随机的，多中心，第3阶段临床试验（CTRI/2022/02/40065;临床Trials.gov：NCT05522335）中，健康的成年人被随机分配，以接受两次剂量，分别接受两次剂量，分别为28天，分开，分别是鼻腔内腺病毒的sars-Sars-cov-cov-cov-cov-254（BBV154）或BBV154444。疫苗，Covaxin®。在2022年4月16日至6月4日之间，我们招募了3160名受试者，其中2971人接受了2剂BBV154，161剂接受了Covaxin。在第二剂剂量后的第42天，BBV154引起了针对祖先（Wuhan）病毒的显着性血清中和抗体滴度，该抗体（Wuhan）病毒符合BBV154比Covaxin®的预先确定的优势标准。此外，两种疫苗均显示出针对Omicron Ba.5变体的交叉保护。唾液IgA滴度较高。此外，对T细胞免疫力的广泛评估显示，由于先前感染而引起的两个队列中的反应。然而，BBV154显示出明显的祖先特异性Iga-分泌的浆质，疫苗接种后，而covaxin受体则显示出显着的OMICRON特定特异性iga scretnecretrasters contermablasts，仅在第42天。两种疫苗的耐受性都很好。总体报道的征集反应为6.9％和25.5％，在BBV154和Covaxin®参与者中，未经请求的反应分别为1.2％和3.1％。
肿瘤免疫与T细胞之间的自身免疫性
这项研究表明，去除T细胞亚群可以引起原本无反应动物的有效肿瘤免疫。消除表达CD25的T细胞，在正常幼稚小鼠中占外周三1个T细胞的5-10％，引起体内对合成性肿瘤的有效免疫反应并消除它们。反应是由肿瘤特异性CD8 1 CTL和肿瘤 - 非肉质CD4 2 8 2类似于NK细胞的细胞毒性细胞的介导的。此外，CD25的体外培养1 4 1 T细胞受细胞的脾细胞悬浮液从肿瘤无敏化的正常小鼠制备，导致自发产生相似的CD4 2 8 2能够杀死广泛肿瘤的细胞毒性细胞； CD25 1 4 1 T细胞的重建抑制了这一产生。在这种培养物中，自反应性CD25 2 4 1 T细胞对APC的自肽/II类MHC复合物反应，在去除CD25 1 4 1 T细胞后自发增殖，分泌大量的IL-2。这样产生的IL-2似乎是导致CD4 2 8 2 NK细胞作为淋巴鞋激活的杀伤细胞的产生，因为直接将等效量的IL-2添加到CD4 2 8 2细胞中产生相似的淋巴细胞动物激活的杀伤杀剂/NK细胞的类似淋巴细胞激活的杀伤细胞，并与正常CD4 2.-2 5 4 2 4 1 T 3 2 4 1 T 3 2 4 1 T TIMITIT小鼠没有。因此，去除免疫调节CD25 1 4 1 T细胞可以消除免疫学对体内和体外的合成性肿瘤的反应，从而导致肿瘤特异性效应细胞的自发发展以及肿瘤 - 非肿瘤。这种新颖的诱发肿瘤免疫力的方法将有助于设计有效的人类癌症。t《免疫学杂志》，1999，163：5211–5218。
抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
基于肽的疫苗靶向IL17A减弱...
抽象目的脊柱性关节炎（SPA）被称为轴向和周围关节的一系列免疫介导的炎症性疾病。人白细胞抗原（HLA）-b27是水疗中心的遗传危险因素。最近的证据表明，白介素-17（IL17）轴强烈促进水疗中心。这项研究旨在评估基于IL17A肽的疫苗对模型大鼠水疗表现的功效。方法HLA-B27/人β2-微球蛋白（Hβ2m）转基因大鼠通过热灭活的结核杆菌（MT）以一种实验性SPA形式，以一种实验性的SPA模型，并用键型二核酸酯液压蛋白酶蛋白酶硅酸 - 康尼1177.佐剂三次。使用ELISA评估IL17A抗体滴度，每周对关节炎评分和关节厚度进行监测两次。对IL4-和干扰素γ-分泌脾细胞的酶连接的免疫疗法（ELISPOT）测定进行了评估，以评估IL17A特异性T细胞活化。我们还评估了IL17A疫苗在水疗中心模型中的影响。导致具有明矾辅助的基于IL17A肽的疫苗成功诱导抗体产生，并抑制了关节炎的评分和关节厚度。X射线和组织学分析表明，IL17A疫苗抑制了肠炎，骨骼破坏和新的骨形成。ELISPOT分析表明，基于IL17A的肽疫苗并未引起任何IL17A反应性T细胞反应。在水疗治疗模型中， IL17A疫苗倾向于减轻但并不重要。IL17A疫苗倾向于减轻但并不重要。这些数据表明，基于肽的疫苗靶向IL17A，在HLA-B27/Hβ22 M转基因大鼠的热灭活MT诱导的MT诱导的SPA模型中缓解了水疗表型。结论IL17A基于肽的疫苗可能是用于水疗中心治疗的治疗选择。
αPD-1-中肌T细胞部分抑制...
摘要上皮卵巢癌（EOC）是中国妇科恶性肿瘤中死亡的主要原因。特别是，由于免疫抑制和促血管生成性肿瘤微环境，晚期/难治性卵巢癌缺乏有效的靶向疗法。在大多数EOC中，发现间皮素（MSLN）具有高度表达性。通过抗体抗体或嵌合抗原受体改性T（CAR-T）细胞和免疫检查点阻滞以及Apatinib（一种抗血管生成药物）靶向MSLN。apatinib促进肺癌中CD8 + T细胞的浸润。然而，尚未报道EOC中CAR-T分泌抗PD-1抗体与Apatinib的组合疗法。案例介绍在这里我们报告了多琳化学疗法后复发的患者中难治性EOC的病例。患者接收了自体T细胞，其中包含编码单链变量片段的序列，该片段特异于MSLN和PD-1（αPD-1）的全长抗体。修饰的T细胞称为αPD-1-甲状腺T细胞。输注后，血液中CAR-T细胞的拷贝数和Pd-1抗体分泌增加。 通过应用多模式肿瘤跟踪，肝脏的MRI显示了转移性结节的收缩，平均直径为71.3-39.1 mm，在第2个月。 患者达到了部分反应，并存活了17个月以上。 患者的 IL-6水平从基线波动到治疗后的2-4倍，但副作用轻度，仅1级高血压和疲劳。输注后，血液中CAR-T细胞的拷贝数和Pd-1抗体分泌增加。通过应用多模式肿瘤跟踪，肝脏的MRI显示了转移性结节的收缩，平均直径为71.3-39.1 mm，在第2个月。患者达到了部分反应，并存活了17个月以上。IL-6水平从基线波动到治疗后的2-4倍，但副作用轻度，仅1级高血压和疲劳。结论αPD-1-甲状化细胞疗法与apatinib结合表现出对晚期难治性卵巢癌的潜在治疗作用。试验注册号NCT03615313。