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pan-kras抑制剂禁用致癌信号传导和肿瘤生长
KRAS是癌症中最常见的突变蛋白质之一，直接抑制其功能的努力一直持续数十年。最成功的是开发共价等位基因特异性抑制剂，这些抑制剂将KRAS G12C诱使其不活跃构象并抑制1-7患者的肿瘤生长。是否可以使用非活性选择性抑制来靶向非G12C KRAS突变体。在这里，我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征，该抑制剂优先结合，高亲和力与KRAS的不活跃状态，同时避免NRA和HRAS。尽管仅限于几个氨基酸，但RAS同工型GTPase结构域的进化差异足以赋予KRAS选择性的正前生和变构限制。抑制剂阻断核苷酸交换，以防止野生型KRAS的激活和广泛的KRAS突变体，包括G12A/C/D/F/F/V/S，G13C/D，V14I，L19F，L19F，Q22K，D33E，D33E，D33E，Q61H，K117N，K117N和A146V/T。抑制下游信号传导和增殖仅限于具有突变体KRAS的癌细胞，药物治疗抑制了小鼠KRAS突变肿瘤的生长，而不会对动物体重产生不利影响。我们的研究表明，癌细胞中活性状态和不活跃状态之间的大多数KRAS癌蛋白循环，并且依赖于核苷酸的激活。PAN-KRAS抑制剂，例如此处描述的抑制剂，对KRAS驱动的癌症患者具有广泛的治疗意义和值得的临床研究。
胰岛素信号传导和GLUT4在胰岛素抵抗中的运输
胰岛素刺激的葡萄糖吸收到肌肉中，脂肪组织对于维持整个11人体葡萄糖稳态至关重要。胰岛素通过触发12蛋白磷酸化信号级联反应来促进葡萄糖吸收到这些组织中，该蛋白质磷酸化信号传导级联反应在多个运输过程中收敛至13个，将葡萄糖转运蛋白glut4传递到细胞表面。受损的胰岛素刺激的GLUT4 14这些组织中的易位是胰岛素抵抗，这是2型15型糖尿病和其他代谢疾病的主要危险因素。尽管如此，胰岛素信号传导和16个GLUT4运输的精确变化仍不清楚胰岛素抵抗。在这篇综述中，我们重点介绍了最近无偏的磷光蛋白质组学研究中的17个见解，这使得对胰岛素信号传导进行了全面的18次检查，并改变了我们对信号变化的看法19可能有助于胰岛素抵抗。我们还讨论了在胰岛素20抗性中如何破坏GLUT4运输，并强调信号变化可能导致这些运输缺陷的部位。21最后，我们解决了该领域研究人员目前面临的几个主要挑战。作为22个信号传导和贩运的改变，可以在越来越高的分辨率下进行检查，综合23方法研究两者将提供巨大的机会，以阐明24他们如何共同引起胰岛素抵抗。25
TRAF 三聚体通过 RING 结构域二聚化形成免疫信号网络
肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 (TRAF) 是一个在免疫信号传导中发挥关键作用的蛋白质家族 [1,2]。据报道，TRAF 与几个受体家族相关，例如 TNF 超家族、Toll 样受体 (TLR)、RIG-I 样受体 (RLR)、NOD 样受体 (NLR) 和细胞因子受体，以调节信号传导 [1]。支架泛素链的组装是这些途径的共同特征，TRAF 被广泛认为在调节它们的形成中发挥作用 [3,4]。鉴于 TRAF 在免疫信号传导中的重要性，TRAF 功能中断与疾病（包括癌症和炎症性疾病）的发展有关也就不足为奇了 [2,5,6]。例如，TRAF6 的过度表达与胃癌和胶质母细胞瘤患者的肿瘤形成和不良预后有关 [7,8]，而
增强的肝脏X受体信号传导减少了脑损伤并促进了脑内出血后的组织再生：小胶质细胞/巨噬细胞的作用
抽象的背景炎症效率为继发性脑损伤和有限的组织再生是脑内出血后有利预后的障碍（ICH）。作为炎症和脂质代谢的调节剂，肝脏X受体（LXR）具有改变小胶质细胞/巨噬细胞（M/ M）表型的潜力，并通过促进胆固醇外排和从吞噬细胞中促进胆固醇外排和回收来帮助组织修复。为支持潜在的临床翻译，在实验性ICH中检查了增强的LXR信号传导的好处。方法用LXR激动剂GW3965或媒介物处理胶原酶诱导的ICH小鼠。 在多个时间点进行了行为测试。 使用T2加权，扩散张量成像和动态对比增强的MRI序列评估病变和血肿的体积以及其他大脑参数。 染色固定的脑冷冻切片，并应用共聚焦显微镜检测LXR下游基因，M/M表型，脂质/胆固醇含有含有脂肪的吞噬细胞，少突胶质细胞谱系细胞和神经干细胞。 还使用了 Western印迹和实时QPCR。 CX3CR1 CRER：ROSA26 IDTR小鼠用于M/m-消耗实验。 结果GW3965治疗减少了病变体积和白质损伤，并促进了血肿清除。 处理过的小鼠上调LXR下游基因，包括ABCA1和载脂蛋白E，并降低了M/M的密度，显然从促炎性介绍性介绍性介绍性介绍性介绍性白介素-1β +转移到精氨酸酶1 + CD206 +调节性表型。 在GW3965小鼠中观察到较少的胆固醇晶体或髓素碎片吞噬细胞。方法用LXR激动剂GW3965或媒介物处理胶原酶诱导的ICH小鼠。在多个时间点进行了行为测试。使用T2加权，扩散张量成像和动态对比增强的MRI序列评估病变和血肿的体积以及其他大脑参数。染色固定的脑冷冻切片，并应用共聚焦显微镜检测LXR下游基因，M/M表型，脂质/胆固醇含有含有脂肪的吞噬细胞，少突胶质细胞谱系细胞和神经干细胞。Western印迹和实时QPCR。CX3CR1 CRER：ROSA26 IDTR小鼠用于M/m-消耗实验。结果GW3965治疗减少了病变体积和白质损伤，并促进了血肿清除。处理过的小鼠上调LXR下游基因，包括ABCA1和载脂蛋白E，并降低了M/M的密度，显然从促炎性介绍性介绍性介绍性介绍性介绍性白介素-1β +转移到精氨酸酶1 + CD206 +调节性表型。较少的胆固醇晶体或髓素碎片吞噬细胞。lxr激活增加了围绕围场区域中OLIG2 +PDGFRα +前体的数量和OLIG2 + CC1 +成熟的少突胶质细胞的数量，并且病变和脑膜下区域中的SOX2 +或Nestin +神经干细胞的升高。MRI结果支持GW3965的更好的病变恢复，这通过返回到功能性rotarod活性的预元值来证实。GW3965的治疗作用被CX3CR1 CRER中的M/M耗竭消除：ROSA26 IDTR小鼠。使用GW3965减少脑损伤的结论LXR激动剂，促进了m/m的有益特性，并促进了胆固醇回收的促进组织修复通讯。
类固醇信号驱动的脂质代谢变化调节秀丽隐杆线虫的蛋白质稳态
阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏病可能是由增强蛋白质聚集的突变引起的，但是我们对这些途径的分子参与者的了解还不够，无法开发出治疗这些毁灭性疾病的方法。在这里，我们筛选可能增强秀丽隐杆线虫聚集的突变，以研究防止失调稳态的机制。我们报告说，气孔素同源物 UNC-1 激活 ASJ 感觉/内分泌神经元中磺基转移酶 SSU-1 的神经激素信号传导。ASJ 中产生的一种假定激素靶向核受体 NHR-1，后者在肌肉中自主作用于细胞，调节多聚谷氨酰胺重复 (polyQ) 聚集。第二个核受体 DAF-12 起着与 NHR-1 相反的作用，以维持蛋白质稳态。 unc- 1突变体的转录组学分析揭示了参与脂肪代谢的基因表达的变化，这表明由神经激素信号传导控制的脂肪代谢变化有助于蛋白质稳态的维持。此外，参与已鉴定信号通路的酶是治疗由蛋白质稳态破坏引起的神经退行性疾病的潜在靶点。
基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。
多囊卵巢综合征的病因的基础的关键信号通路
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌状况，其特征是一系列生殖，内分泌，代谢和心理异常。报告估计，大约有10％的生殖年龄妇女受PCOS的影响，代表了全世界的严重流行，这给经济健康带来了巨大的负担。由于PCOS的起源在很大程度上是未知的，因此既没有治愈方法，也没有基于机制的治疗方法，使患者管理次优，仅专注于症状治疗。但是，如果发现了PCOS开发的基本机制，那么这将为PCOS开发新的干预措施铺平道路。最近，我们对PCOS发病机理可能涉及的潜在途径的理解取得了重大进展。关键见解包括雄激素，胰岛素，抗müllerian激素的潜在参与以及PCOS发育中的生长因子β。本综述将总结有关这些因素的重要科学发现，这些发现增强了我们对PCOS发展涉及的机制的了解，并讨论了这些见解可能对PCOS女性的有效策略的未来发展产生的影响。
患者特定的信号网络布尔模型......
摘要 前列腺癌是全球男性中第二大癌症。为了更好地了解肿瘤发生机制和可能的治疗反应，我们开发了一个前列腺癌数学模型，该模型考虑了已知失调的主要信号通路。我们将这个布尔模型个性化为分子数据，以反映癌症患者对干扰的异质性和特异性反应。总共使用了 488 个前列腺样本来构建患者特定模型，并与可用的临床数据进行比较。此外，还建立了八个前列腺细胞系特定模型，以使用几种药物的剂量反应数据验证我们的方法。在不同生长条件下，在这些模型中测试了单一药物和联合药物的效果。我们在一种细胞系特定模型中确定了 15 个可操作的干预点，该模型的失活会阻碍肿瘤发生。为了验证这些结果，我们测试了五个假定靶标的九种小分子抑制剂，发现对其中四个具有剂量依赖性作用，特别是那些针对 HSP90 和 PI3K 的抑制剂。这些结果突出了我们的个性化布尔模型的预测能力，并说明了它们如何用于精准肿瘤学。
碱基编辑筛选出影响癌症中 IFNγ 信号传导的突变图谱
识别对 IFN g 敏感性和抗性的遗传介质。Cas9 用于识别结直肠癌细胞系中调节 IFN g 反应的重要途径和基因。使用多碱基编辑诱变筛选来评估关键调节因子中意义不明确的变体 (VUS) 的功能后果。b) CRISPR-Cas9 筛选的基因级火山图，比较 IFN g 处理与对照