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靶向单胺氧化酶A调节的肿瘤 -
靶向肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）是修改免疫抑制性肿瘤微环境并改善癌症免疫疗法的有前途的策略。单胺氧化酶A（MAO-A）是一种以其在大脑中的功能而闻名的酶。小分子MAO抑制剂（MAOI）用于治疗神经系统疾病。在这里，我们观察到小鼠和人类TAM中的MAO-A诱导。MAO-A脱发小鼠表现出降低的TAM免疫抑制功能，与增强的抗肿瘤免疫相对应。MAOI治疗可诱导TAM重编程并抑制临床前小鼠同步和人异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长。结合MAOI和抗PD-1治疗会导致协同抑制肿瘤。临床数据相关研究将高肿瘤内MAOA表达与较差的患者生存相关。我们进一步证明，MAO-A通过上调氧化应激促进了TAM免疫抑制极化。一起，这些数据将MAO-A确定为TAM的关键调节剂，并支持重新利用TAM重编程以改善癌症免疫疗法的MAOI。
消融 T 细胞相关 PD-1H 可增强功能并促进过继免疫治疗
程序性死亡-1 同源物 (PD-1H) 是一种共抑制分子，可负向调节 T 细胞介导的免疫反应。在本研究中，我们确定了 T 细胞相关 PD-1H 的消融是否可以增强实验性肿瘤模型中的过继性 T 细胞疗法。PD-1H 的表达在活化和肿瘤浸润性 CD8 + T 细胞中上调。PD-1H 缺陷 (PD-1H-KO) 小鼠的活化 CD8 + T 细胞在体外表现出细胞增殖、细胞因子产生和抗肿瘤活性增加。PD-1H-KO CD8 + T 细胞的过继转移导致已建立的同源小鼠肿瘤消退。当通过 CRISPR/Cas9 介导的基因沉默在 T 细胞中消融 PD-1H 时获得了类似的结果。此外，CAR-T 细胞中 PD-1H 的消融显著提高了其对体内人类异种移植物的抗肿瘤活性。我们的结果表明，T 细胞相关的 PD-1H 可以抑制肿瘤微环境中的免疫力，并且针对 PD-1H 可能会改善 T 细胞过继免疫疗法。
SITC 2024发现BGB-R046，IL-15 Pro-pro-drug ...
官方：1贝吉尼，中国北京； 2美国，美国塔拉哈西，佛罗里达州，美国摘要背景：IL-15是一种有前途的癌症免疫疗法的细胞因子，因为它优先促进了天然杀手（NK）和CD8 + T细胞扩张。然而，由于全身毒性和狭窄的治疗窗口，IL-15的临床使用仍然有限。为了克服这些局限性，BGB-R046是作为IL-15促毒物开发的，它在循环中仍然不活跃，可以通过利用肿瘤富集的蛋白酶在肿瘤部位进行特定激活。BGB-R046由IL-15Rα-SUSHI-IL-15组成，也称为IL-15超级飞机，蛋白酶可激活的接头和与FC融合的掩盖部分以延长半衰期。激活后，IL-15Rα-Sushi-IL-15具有天然IL-15效力，并且由于缺乏FC融合而可以快速清除。最小活跃的IL-15Rα-SUSHI-IL-15在循环中的积累可能导致系统性毒性低，并且治疗窗口增加。方法：在细胞测定和小鼠HH细胞异种移植模型中表征了活化的BGB-R046的效力。在IL-15和IL-15受体人源化小鼠中评估了MC38和B16F10合成模型中的抗肿瘤效率。在Cynomolgus（CYNO）猴子中评估了BGB-R046的药代动力学（PK）和安全性。结果：Pro-Drug（BGB-R046）表现出相对较低的IL-15活性，并在人类细胞系和外周血单核细胞（PBMC）中恢复了全IL-15活性。BGB-R046在肿瘤微环境中裂解，以释放活性IL-15Rα-SUSHI-IL-15在HH异种移植模型中具有剂量依赖性药物学的影响。BGB-R046或与PD-1抗体结合使用，在MC38和B16F10合成模型中显示依赖剂量的抗肿瘤效率。此外，BGB-r046在Cyno猴子中表现出了有利的PK PRE，其清除率和分布量类似于典型的单克隆抗体。猴子中BGB-R046的半衰期超过5天。在血浆中观察到最小的活性药物释放，活性药物/完整药物比低于0.2％。BGB-R046在Cyno猴子中耐受性良好。结论：BGB-R046是IL-15 Pro-Pro-proug，在小鼠模型中表现出显着的体外掩盖能力，显着的抗肿瘤效率，有利的PK和Cyno Monkeys的安全性。首次人类研究于2024年第3季开始，研究BGB-R046作为单一疗法，并与晚期肿瘤患者的Tislelizumab（抗PD-1治疗）结合使用。
重组 - 甲硫代子酶产生的大肠杆菌在微生物组中灌输了抑制原位细胞系小鼠模型中的三阴性乳腺癌
摘要。背景/目标：饮食和重组蛋白酶（RMETASE）的蛋氨酸限制对癌症治疗有效或与化学疗法药物结合在一起。我们先前表明，可以在小鼠微生物组中安装口服rmeTase产生大肠杆菌JM109（大肠杆菌JM109-RMETASE）的大肠杆菌JM109（大肠杆菌JM109-RMETASE），并抑制同步小鼠模型中的结肠癌生长。在本报告中，我们研究了口服大肠杆菌JM109-胺在原位三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系小鼠模型中的疗效。材料和方法：首先，我们在雌性无胸腺NU/NU裸小鼠4-6周的腹部乳腺上建立了原位4T1小鼠三阴性乳腺癌。肿瘤生长后，将15只小鼠分为三组5。第1组通过每天两次口服磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为对照。第2组由非重组大肠杆菌JM109通过每天两次口服口服的细胞作为对照。第3组由两次饲养大肠杆菌JM109-RMETASE细胞
用于治疗癌症的新型双重 LSD1/HDAC6 抑制剂
通过调节包括 CoREST 在内的基因抑制复合物，双重靶向表观遗传蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)，在癌细胞中发挥关键作用，将在抑制肿瘤生长方面产生深远的影响。在这里，我们评估了双重 LSD1/HDAC6 抑制剂 JBI-097 在各种肿瘤模型中的体外和体内活性。体外，JBI-097 在抑制 LSD1 和 HDAC6 酶活性方面表现出强效效力，并且比其他 HDAC 具有异构体选择性。基于细胞的实验表明，它对血液学和实体肿瘤细胞系具有优异的抗增殖特性。JBI-097 还显示出对 HDAC6 和 LSD1 特异性生物标志物 α-微管蛋白、CD86、CD11b 和 GFi1b 的强烈调节。在体内实验中，JBI-097 在红白血病、多发性骨髓瘤异种移植模型和 CT-26 同源模型中表现出更强的效果。JBI-097 还表现出作为单一疗法的疗效以及与标准治疗或免疫检查点抑制剂联合使用时的附加或协同作用。这些和其他发现表明 JBI-097 可能是一种有前途的靶向 LSD1 和 HDAC6 的分子。有必要进一步研究以阐明作用机制。
TNG917是一种用于治疗免疫冷肿瘤的临床级，有效和选择性抑制剂
基于CRISPR的功能基因组学筛查可以设计用于鉴定增加肿瘤免疫原性的新型癌细胞固有靶标。使用基于FACS的CRISPR分类屏幕用于PD-L1表达，我们确定了正式的组蛋白 - 赖氨酸-N-甲基转移酶1和2（EHMT1/2）是干扰素信号通路的负调节剂。EHMT1和EHMT2是组蛋白H3的单甲基赖氨酸9的组蛋白甲基转移酶，以抑制定义靶基因的基因转录。基因敲除或对癌细胞中EHMT1/2的药理抑制作用导致基因启动子的抑制，干扰素刺激的基因（ISGS）的上调以及炎性细胞因子的分泌。在这里，我们介绍了TNG917的临床前表征 - 口服和高度选择性的EHMT1/2抑制剂，具有低纳摩尔细胞效力，以及有利的药效和药物性特性。在人性化和合成小鼠模型中，与抗PD1结合使用TNG917处理促进了T细胞浸润的肿瘤微环境，导致了显着的抗肿瘤活性，并带来了生存益处。总而言之，我们的体外和体内研究为免疫冷肿瘤患者的临床发展路径提供了临床发育路径的基本原理。
FHD-286，BRG1/BRM的有效抑制剂（... ） 发现选择性BRM（SMARCA2）ATPase抑制剂... 靶向蛋白质降解和染色质调节系统 选择性CBP和EP300 DEGRADERS的发现和表征
BRG1/BRM（SMARCA4/SMARCA2）是SWI/SNF复合物的关键组成部分，在调节控制细胞命运和身份的转录程序中至关重要。肿瘤细胞异常上调BRG1水平，劫持了“茎特征”。此外，BRG1已被证明会影响免疫细胞极化，驱动与T细胞耗尽和免疫抑制细胞状态相关的程序。我们的小组先前证明，FHD-286和抗PD-1抗体的组合在来自各个谱系的合成小鼠模型中是协同的，并且将肿瘤微环境（TME）实质上转移到了更肿瘤的杀伤状态（Ichikawa，K. 2022，SITC）。FHD-286在1期剂量升级（FHD-286-001，NCT04879017）中评估，转移性卵生黑色素瘤（MUM）是一种对标准免疫检查点疗法的缓解率较低的肿瘤（MUM），以及高水平的免疫抑制细胞抑制。因此，我们努力确定是否有证据表明在转移性紫veal瘤患者中，从我们的1期剂量升级中取出的样品中外周血和TME转移的生物学变化。
auranofin与PARP抑制剂Olaparib协同诱导突变体p53癌症中的ROS介导的细胞死亡
摘要：Aurano-Fin（AF）是一种有效的，低的硫氧还蛋白还原酶（TRXR）抑制剂，该抑制剂有效地通过活性氧（ROS）和DNA损伤介导的细胞死亡靶向癌症。这项研究的目的是通过将其与聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP）抑制剂Olaparib（称为“ Aurola'”相结合来增强AF作为癌症治疗的效率。首先，我们研究了突变体p53是否可以使非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺导管腺癌（PDAC）癌细胞对AF和Olaparib治疗中的p53敲入和敲除模型中的p53蛋白质表达水平。其次，我们确定了AF和Olaparib之间协同细胞毒性的治疗范围，并阐明了潜在的分子细胞死亡机制。最后，我们在体内肺癌模型中评估了组合策略的有效性。我们证明了高浓度的AF和Olaparib在NSCLC和PDAC细胞系中协同诱导的细胞毒性，其最初对AF的耐药性较低的突变体p53蛋白。AUROLA组合也导致了ROS的最高积累，从而通过不同类型的细胞死亡（包括caspase-3/7依赖性细胞凋亡）导致ROS依赖性的p53 NSCLC细胞的细胞毒性，并由Z-VAD-FMK抑制，并由脂质的多质依赖性依赖于Ferroptos，并抑制了Ferroptos，并依赖于Ferroptos。也需要高浓度的两种化合物，以在鼠肺腺癌细胞系344SQ的3D球体中获得协同的细胞毒性作用，这在2D中很有趣。该细胞系用于合成小鼠模型中，在该模型中，Aurola的口服给药显着地延迟了129S2/SVPASCRL小鼠中突变体P53 344平方米肿瘤的生长，而单独的药物则没有作用。此外，RNA测序结果表明，AF-和AUROLA处理的344平方英尺肿瘤对免疫相关基因组负有负富集，这与AF的抗炎性药物作为抗毛发药物相符。仅用Aurola处理的344平方英尺肿瘤显示出与细胞周期相关的基因的下调，这可能解释了Aurola的生长抑制作用，因为没有富集与凋亡相关的基因组。 总体而言，这种新型的氧化应激诱导策略（AF）与PARP抑制（Olaparib）可能是突变体P53癌的有前途的治疗方法，尽管需要达到高浓度的两种化合物才能获得实质性的细胞毒性作用。仅用Aurola处理的344平方英尺肿瘤显示出与细胞周期相关的基因的下调，这可能解释了Aurola的生长抑制作用，因为没有富集与凋亡相关的基因组。总体而言，这种新型的氧化应激诱导策略（AF）与PARP抑制（Olaparib）可能是突变体P53癌的有前途的治疗方法，尽管需要达到高浓度的两种化合物才能获得实质性的细胞毒性作用。
评估单独X射线和与放射性敏感器在皮下和颅内肿瘤模型中的功效
在这项研究中，通过应用X射线辐射评估了13个肿瘤细胞系衍生的皮下模型和一个颅内肿瘤模型。通过使用该设备（X-RAD225，PXI Precision，USA）评估辐射水平对不同肿瘤类型和不同肿瘤模型的响应，从而直接在局灶性肿瘤部位上传递靶向辐射。此外，我们研究了放射线和化学疗法药物（吉西他滨）在H22鼠肝癌细胞中的综合益处，源自皮下造型模型。研究了辐射治疗对NCI-H1975-LUC，人类非小细胞肺癌内颅内模型与人类检查点激酶共济失调 - 毛细血管症杂交（ATT）激酶抑制剂AZD0156结合的影响。此外，还评估了血脑屏障的完整性以及AZD0156的药效学标记PRAD50的存在。研究结果表明，X射线辐射在所有研究的模型中都具有抗肿瘤作用，并且还与放射性敏感剂，吉西他滨或AZD0156结合处理。我们认为，这项研究表明，有很多潜在的完全利用辐射平台来识别辐射敏化器或化学候选者，以使肿瘤学会的管理受益。
BRCA1缺乏成熟的CD8+ T淋巴细胞会损害抗肿瘤免疫
BRCA1种系突变的抽象女性大约有80％的终身患乳腺癌的机会。虽然已经对BRCA1的肿瘤抑制剂功能进行了广泛的研究，但尚不清楚非胸细胞细胞中BRCA1缺乏是否也会导致肿瘤发生。在这里，我们报告成熟T淋巴细胞中的小鼠BRCA1敲除（KO）损害了宿主对移植的合成小鼠乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。t细胞的产物转移进一步证实了BRCA1 KO对抗肿瘤适应性免疫的CD8 + T细胞中的影响。t细胞特异性的BRCA1 KO小鼠的总CD8 +较少，精疲力尽，细胞毒性减少和记忆肿瘤浸润的T细胞群体减少。与临床前数据一致，与年龄匹配的对照组相比，循环CD8 +淋巴细胞的循环CD8 +淋巴细胞的丰度低。因此，我们的发现支持以下观点：自适应免疫中的BRCA1缺乏可能有助于BRCA1相关的肿瘤发生。我们还建议预防自适应免疫力可以降低高危妇女的癌症发生率。