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特异性抑制剂阻止了...
摘要◥目的：综合应力反应（ISR）激酶PERK是增殖和休眠癌细胞的生存因子。，我们旨在验证PERK抑制作用，作为一种新的策略，以特定地消除最终恢复和起源转移的次要部位中孤立传播的癌细胞（DCC）。实验设计：在小鼠的合成和PDX模型中测试了一种新型的临床级PERK抑制剂（HC4），该模型在上调ISR的微型转移性病变中呈现静止/休眠DCC或生长降落的癌细胞。结果：HC4通过杀死quies-Cent/慢速循环ISR高，而不是增殖的ISR低DCC来阻止转移。HC4阻止了含有ISR高慢循环细胞的已建立的微米的扩展。in Ingle细胞基因表达和成像表明，肺部中有一定比例的孤立性DCC确实处于休眠状态，并显示了未解决的ER应力为
研讨会传单
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在实体瘤中的功效受到免疫抑制和抗原异质性的限制。为了克服这些障碍，已经开发了分泌促炎细胞因子的“装甲”汽车T细胞。但是，由于与装甲转基因的外围表达有关的毒性，它们的临床应用受到限制。在这里，我们制定了一种CRISPR敲门策略，该策略利用内源基因的调节机制以肿瘤局部方式驱动转基因表达。通过筛选具有肿瘤限制表达的内源基因，NR4A2和RGS16启动子被鉴定出来，以支持直接进入肿瘤部位的细胞因子（例如IL-12和IL-2）的递送，从而增强了抗肿瘤功效，并增强了抗肿瘤的功效和长期生存，以及在合基因和Xenogeneic模型中小鼠的长期存活。这与改善的CAR T细胞多功能性，内源性抗肿瘤免疫力的激活，有利的安全性，并且使用患者的CAR T细胞适用。
卵巢癌中 LHRH-R 靶向溶解肽的增强免疫治疗 Mark Seungwook Kim 1 , Shaolin Ma 1,2 , Anca Chelariu-Raicu 1,3 , Carola L
摘要 ◥ 在这里，我们研究了 EP-100 [促黄体激素释放激素 (LHRH) 配体与溶解肽连接] 的作用，以提高免疫检查点阻断的有效性。LHRH-R 阳性小鼠卵巢癌细胞 (ID8、IG10、IF5 和 2C12) 对 EP-100 敏感，并通过 LHRH-R 在低微摩尔水平下被特异性杀死。EP-100 提高了小鼠卵巢癌细胞的 PD-L1 水平。体内同源小鼠模型 (ID8 和 IG10) 表明单药 EP-100 可减少肿瘤体积、肿瘤重量和腹水量。EP-100 与抗 PD-L1 抗体联合使用时，肿瘤和腹水体积减少最多。免疫分析表明，肿瘤和腹水中 CD8+T 细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞的数量显著增加
INBRX- 120，一种靶向 CD8α 的失谐 IL
摘要 背景 作为淋巴细胞增殖和活化的主要驱动因素，白细胞介素 2 (IL-2) 是抗肿瘤反应的关键介质。尽管在部分患者中表现出良好的活性，但 IL-2（阿地白介素）的更广泛治疗效用受到严重的剂量限制性毒性、免疫抑制调节性 T 细胞的扩增和较差的药代动力学 (PK) 特征的阻碍。最近的工程改造努力，包括非 α IL-2 变体，已经降低了毒性特征，但尚未在更广泛的患者群体中诱导有意义的抗肿瘤活性。方法我们设计了 INBRX-120，一种 CD8 α 靶向 Cisleukin™ 分子，由亲和力调节的 IL-2 (IL2-x) 通过效应沉默的 Fc 结构域连接到两个高亲和力 CD8 α 特异性单域抗体组成。为了证明这种巨大的亲和力差异能够使 IL- 2 顺式信号传导专门作用于表达 CD8 α 的杀瘤效应细胞群，我们在体外测试了 INBRX-120 对靶细胞扩增、活化和抗肿瘤活性的影响。在同源小鼠模型中单独或与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断剂联合使用评估了体内抗肿瘤功效。在非人类灵长类动物中进行了临床前安全性以及药效学 (PD) 和 PK 分析。结果 INBRX-120 有效扩增和增强了 CD8 T 细胞和自然杀伤细胞对肿瘤细胞的细胞毒能力，而不会在体外和体内影响调节性 T 细胞。在同源小鼠模型中，INBRX-120 替代品单独使用和与 PD-1 阻断剂联合使用均表现出安全、有效和持久的抗肿瘤功效。在非人类灵长类动物中，INBRX-120 扩增并激活了表达 CD8 α 的效应细胞，显示出良好的 PK 特性，并且在剂量高达 1 mg/kg 时耐受性良好。结论通过其对表达 CD8 α 的效应细胞的独特顺式信号传导活性，INBRX-120 克服了基于 IL-2 的疗法的主要局限性，并有效地利用了 IL-2 强大的内在抗肿瘤活性。这种新颖的治疗策略有望实现更安全的临床活性，可在更广泛的各种癌症适应症患者中诱导有意义的抗肿瘤疗效。
CD25 靶向抗体-药物偶联物消耗...
摘要 背景 调节性 T 细胞 (T regs) 有助于形成免疫抑制性肿瘤微环境。它们在具有高 T regs 浸润的肿瘤的建立和进展中发挥重要作用，并且是免疫疗法根除肿瘤的重大障碍。人们尝试了许多策略来消耗或阻断 T regs，尽管它们的成功率有限。方法 研究了一种靶向 CD25 的吡咯并苯二氮卓 (PBD) 二聚体的抗体-药物偶联物 (ADC) 消耗 T regs 和诱导抗肿瘤免疫的能力。在表现出表达 CD25 的 T regs 的肿瘤浸润的 CD25 阴性同基因模型中评估了 CD25-ADC 单独或与抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体联合使用的抗肿瘤活性，并评估了其药效学和药代动力学。结果单次低剂量 CD25-ADC 在已建立的同基因实体瘤模型中产生强效而持久的抗肿瘤活性，并且次优剂量与 PD-1 阻断的组合具有协同作用。CD25 靶向 ADC 的肿瘤消除依赖于 CD8+ T 细胞，而 CD25-ADC 可诱导保护性免疫。重要的是，虽然 CD25-ADC 介导显著而持续的肿瘤内 T regs 耗竭，同时伴随着活化和增殖的肿瘤浸润 CD8+ T 效应细胞数量的增加，但全身性 T regs 耗竭是暂时的，从而减轻了对潜在自身免疫副作用的担忧。结论这项研究表明，基于 PBD 二聚体的 CD25 靶向 ADC 能够通过抗肿瘤免疫耗竭 T regs 并消除已建立的肿瘤。这代表了一种通过已知可诱导免疫原性细胞死亡的非常有效的 DNA 损伤毒素有效耗竭 T regs 的新方法。此外，这项研究为 ADC 作为免疫治疗剂的全新应用提供了概念证明，因为主要作用模式依赖于 ADC 直接靶向免疫细胞，而不是肿瘤细胞。这些强有力的临床前数据保证了对卡米丹鲁单抗特西林 (ADCT-301) 进行临床评估，卡米丹鲁单抗特西林是一种基于 PBD 的靶向人类 CD25 的 ADC，可以单独使用或与检查点抑制剂联合使用，用于已知 T regs 浸润的实体瘤。卡米丹鲁单抗特西林在部分晚期实体瘤患者中的 I 期试验 (NCT03621982) 正在进行中。
原位疫苗加检查点阻断可诱导记忆体液反应
在同源小鼠黑色素瘤 (MEL) 模型中，我们最近报道了对联合放射 (RT) 和肿瘤内 (IT) 注射抗 GD2 hu14. 18-IL2 免疫细胞因子 (IC) 的原位疫苗接种反应。这种联合治疗导致 5 周肿瘤完全消退率达到 71%，且持久消退，肿瘤特异性记忆 T 细胞反应，以及对全身抗 CTLA-4 抗体检查点阻断的反应增强。虽然已经报道了放射能够多样化抗肿瘤 T 细胞反应，但我们假设通过基于 RT 的 ISV 呈现无病 (DF) 的小鼠也可能表现出增强的 B 细胞反应。 C57BL/6 小鼠植入 2 × 10 6 GD2 + B78 MEL，以 ∼ 200 mm 3 的目标肿瘤大小进行治疗，剂量为 12 Gy RT，第 6 天至第 10 天进行 IT-IC，第 3 天、第 6 天和第 9 天进行抗 CTLA-4。在肿瘤注射前、治疗前、治疗期间、成为 DF 后以及在 D90 拒绝皮下 2 × 10 6 B78 MEL 再次挑战后通过面静脉采集血清。流式细胞术证明，在开始治疗后 D90 时，在成为 DF 并拒绝再次用 B78 MEL 挑战的小鼠血清中存在肿瘤特异性 IgG。与适应性内源性抗肿瘤体液记忆反应一致，这些抗肿瘤抗体与 B78 细胞和亲本 B16 细胞 (GD2-) 结合，但不与无关的同源 Panc02 或 Panc02 GD2 + 细胞系结合。我们评估了这种反应的动力学，并观察到在开始治疗后，D22 始终检测到肿瘤特异性 IgG，这对应于肿瘤快速消退的时间。与肿瘤细胞结合的肿瘤特异性抗体量（通过流式 MFI 测量）与宿主动物预后无关。在静脉注射之前，在 DF 血清中孵育 B16 MEL 细胞与在幼稚血清中孵育 B16 MEL 细胞不会延迟 B16 转移的植入，并且显示出相似的总体存活率。使用抗 CD20 或抗 CD19 和抗 B220 进行 B 细胞耗竭不会影响 ISV 治疗的有效性。因此，RT + IC + 抗 CTLA-4 治疗可产生适应性抗肿瘤体液记忆反应。这种内源性肿瘤特异性抗体反应似乎没有治疗效果，但可以作为抗肿瘤 T 细胞反应的生物标志物。
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
摘要背景：卵巢癌最初对一线化疗有反应。不幸的是，它经常复发并对现有疗法产生耐药性，晚期和复发性卵巢癌的存活率低得令人无法接受。因此，我们假设通过将顺铂化疗与 SW IV-134（一种针对癌症的肽模拟物和细胞死亡诱导剂）相结合，有可能实现更持久的治疗反应。SW IV-134 是一种最近开发的小分子缀合物，将 sigma-2 配体与内在死亡途径激活剂 SMAC（第二线粒体胱天蛋白酶激活剂）的肽类似物（模拟物）连接起来。sigma-2 受体在卵巢癌中过度表达，缀合物的 sigma-2 配体部分促进癌症选择性。缀合物的效应部分有望与顺铂化疗产生协同作用，癌症选择性有望降低假定的脱靶毒性。方法：卵巢癌细胞系分别用顺铂、SW IV-134 和顺铂联合治疗。使用发光细胞活力测定法确定治疗效果。测量 Caspase-3/7、-8 和 -9 活性作为死亡途径激活的补充指标。研究了人类卵巢癌的同基因小鼠模型和患者来源的异种移植 (PDX) 模型对 SW IV-134 和顺铂单药治疗以及联合治疗的反应。以肿瘤生长率和存活率为主要指标来衡量治疗效果。在尸检时评估潜在的药物相关毒性。结果：与体外单一药物相比，联合治疗在多种细胞系中始终优于单一药物。使用发光和基于流式细胞术的检测系统确认了肿瘤细胞死亡的预期机制，例如 caspase 激活。联合治疗在卵巢癌的同基因和基于 PDX 的小鼠模型中均被证明具有优越性。最值得注意的是，在患者来源的卵巢癌异种移植模型中，联合治疗使所有研究动物的已建立肿瘤完全消退。结论：SW IV-134 与顺铂化疗联合使用是一种有前途的治疗选择，值得进一步进行临床前开发和评估，作为晚期卵巢癌女性的治疗方法。关键词：Sigma-2 受体、Sigma-2/SMAC 药物偶联物、顺铂、联合治疗、卵巢癌
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
摘要背景：卵巢癌最初对一线化疗有反应。不幸的是，它经常复发并对现有疗法产生耐药性，晚期和复发性卵巢癌的存活率低得令人无法接受。因此，我们假设通过将顺铂化疗与 SW IV-134（一种针对癌症的肽模拟物和细胞死亡诱导剂）相结合，有可能实现更持久的治疗反应。SW IV-134 是一种最近开发的小分子缀合物，将 sigma-2 配体与内在死亡途径激活剂 SMAC（第二线粒体胱天蛋白酶激活剂）的肽类似物（模拟物）连接起来。sigma-2 受体在卵巢癌中过度表达，缀合物的 sigma-2 配体部分促进癌症选择性。缀合物的效应部分有望与顺铂化疗产生协同作用，癌症选择性有望降低假定的脱靶毒性。方法：卵巢癌细胞系分别用顺铂、SW IV-134 和顺铂联合治疗。使用发光细胞活力测定法确定治疗效果。测量 Caspase-3/7、-8 和 -9 活性作为死亡途径激活的补充指标。研究了人类卵巢癌的同基因小鼠模型和患者来源的异种移植 (PDX) 模型对 SW IV-134 和顺铂单药治疗以及联合治疗的反应。以肿瘤生长率和存活率为主要指标来衡量治疗效果。在尸检时评估潜在的药物相关毒性。结果：与体外单一药物相比，联合治疗在多种细胞系中始终优于单一药物。使用发光和基于流式细胞术的检测系统确认了肿瘤细胞死亡的预期机制，例如 caspase 激活。联合治疗在卵巢癌的同基因和基于 PDX 的小鼠模型中均被证明具有优越性。最值得注意的是，在患者来源的卵巢癌异种移植模型中，联合治疗使所有研究动物的已建立肿瘤完全消退。结论：SW IV-134 与顺铂化疗联合使用是一种有前途的治疗选择，值得进一步进行临床前开发和评估，作为晚期卵巢癌女性的治疗方法。关键词：Sigma-2 受体、Sigma-2/SMAC 药物偶联物、顺铂、联合治疗、卵巢癌
利用内皮唾液酸蛋白 (...) 针对活化的微环境
摘要 背景 由于缺乏合适的肿瘤特异性抗原，以及免疫抑制和促纤维化肿瘤微环境阻碍了 CAR-T 细胞的浸润、活性和持久性，嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞靶向实体癌的应用受到限制。我们假设，靶向由肿瘤相关周细胞和血管周围癌症相关成纤维细胞强烈表达的内皮唾液酸蛋白 (CD248) 受体将避免这些挑战，并为 CAR-T 细胞疗法提供令人兴奋的抗原，因为靶细胞与肿瘤血管距离很近，正常组织中内皮唾液酸蛋白表达有限，并且内皮唾液酸蛋白敲除小鼠缺乏表型。方法我们从三种免疫活性小鼠品系 BALB/c、FVB/N 和 C57BL/6 中生成了内皮唾液酸蛋白靶向的 E3K CAR-T 细胞。评估了 E3K CAR-T 细胞组成（CD4 + / CD8 + 比例）、体外对内皮唾液酸 + 和内皮唾液酸 – 细胞的活性，以及在同源肿瘤模型以及未接受肿瘤治疗的健康和受伤小鼠和携带肿瘤的内皮唾液酸基因敲除小鼠中的体内扩增和活性。结果 E3K CAR-T 细胞在体外对小鼠和人类内皮唾液酸 + 细胞均有活性，但对内皮唾液酸 – 细胞无活性。过继转移的 E3K CAR-T 细胞在内皮唾液酸基因敲除小鼠、未接受肿瘤治疗的内皮唾液酸野生型小鼠或伤口愈合模型中均无活性，表明不存在脱靶和在靶/脱肿瘤活性。相比之下，将 E3K CAR-T 细胞过继转移到携带同基因乳腺癌或肺癌系的 BALB/c、FVB/N 或 C57BL/6 小鼠体内，会耗尽肿瘤基质中的靶细胞，导致肿瘤坏死增加、肿瘤生长减缓和转移性生长显著受损。结论这些数据共同强调了内皮唾液酸蛋白是 CAR-T 细胞疗法的可行抗原，并且靶向与肿瘤血管密切相关的基质细胞可避免 CAR-T 细胞不得不在严酷的免疫抑制肿瘤微环境中生存。此外，E3K CAR-T 细胞识别和靶向小鼠和人内皮唾液酸蛋白 + 细胞的能力使人性化和优化的 E3K CAR 成为适用于多种实体瘤类型临床开发的有希望的候选药物。
针对免疫肿瘤的针对CD137激动剂
摘要：CD137（4-1BB）是免疫细胞上的共刺激受体，而Nectin-4是一种细胞粘附分子，在多种肿瘤类型中过表达。使用一系列聚（乙二醇）（PEG）的接头，靶向CD137的合成双环肽与靶向Nectin-4的自行车结合。所得的双特异性分子是有效的CD137激动剂，它们需要表达蜜蜂-4的肿瘤细胞和表达CD137的免疫细胞以进行活性。通过探索化学构型，结合亲和力和药代动力学对CD137激动剂和抗肿瘤活性的影响，采用了多管齐下的方法来优化这些自行车肿瘤的免疫细胞激动剂。这项工作导致了BT7480的发现，在合成小鼠模型中引起了强大的CD137激动剂和最大抗肿瘤活性。使用具有高肿瘤渗透的低分子量，短作用分子的CD137激动剂的方法是诊所中尚未开发的路径，新兴数据表明，持续的靶标参与，生物学的特征，可能会导致亚疗法免疫反应。■简介