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214665orig1s000 -AccessData.fda.gov
Table of Figures Figure 1: Effect of Sotorasib on In Vitro ERK1/2 Phosphorylation and Cell Viability ................... 46 Figure 2: Effect of Sotorasib on In Vitro Downstream KRAS Signaling and Apoptosis ................. 47 Figure 3: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing KRAS G12C mutant NSCLC NCI-H358 Xenografts ........................................................................................................ 48 Figure 4: Effect of Sotorasib on ERK1/2 Phosphorylation and KRAS G12C Occupancy in NCI-H358 NSCLC Xenografts ........................................................................................................................ 49 Figure 5: Effect of Sotorasib on In Vivo Anti-Tumor Activity in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12D Mutant CRC CT-26 Tumors .......................................................................................................... 50 Figure 6: Effect of Sotorasib and anti-PD-1 on In Vivo Anti-Tumor Activity and Survival in Mice Bearing Syngeneic KRAS G12C mutant CRC CT-26 Tumors ............................................................. 50 Figure 7: Effect of Re-challenging Tumor-Free Mice with CT-26, CT-26 KRAS G12C , or 4T1 Cells 51 Figure 8: Effect of Sotorasib on Intra-tumoral Immune Cell Infiltration in Mice Bearing CT-26 KRAS G12C -H10 xenografts ......................................................................................................... 52 Figure 9.Study 20170543 Phase 1 Schema (Part 1 – Dose Exploration and Part 2 – Dose Expansion) ................................................................................................................................. 115 Figure 10.模型预测与..........................................................................................................................................................研究20170543食品效应评估模式（第1阶段第1部分[可选]和第1D和第2d部分）.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................研究20170543从第1阶段到第2阶段研究模式的过渡...................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .............................................................................................................................. 139 Figure 13.基于盲人独立中央审查的响应持续时间20170543（第2阶段NSCLC - 完整分析集中的响应者）Progression-free Survival (BICR) -- Study 20170543 Phase 2 NSCLC ........................ 146 Figure 15.整体生存 - 研究20170543阶段2 NSCLC .......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Waterfall Plot of Best Tumor Shrinkage by Central Review by 01 September 2020 Data Cutoff Date (Phase 2 NSCLC Full Analysis Set) .................................................................. 158 Figure 17.Swimmer Plot of Duration of Response (Response Assessed by Central Review) (Phase 2 NSCLC Responders in full Analysis Set) ....................................................................... 160 Figure 18.Covariates Selected in the Final Model .................................................................... 239 Figure 19.Goodness of Fit Plots of the Final Model .................................................................. 240 Figure 20.sotorasib浓度时间数据通过肿瘤类型分层的视觉预测性检查。在sotorasib浓度时间数据按剂量水平分层的视觉预测检查。在Observed AUC and Cmax on Day 1 and Day 8 Following 960 mg QD Dosing of Sotorasib ............................................................................................................. 243 Figure 23.对稳定状态下Sotorasib暴露（CMAX，SS）的协变作用................................................................................................................................................................... 244。对稳定状态下索托拉西氏菌（Auctau，ss）的协变作用................................................................................................................................................................................................................................... 245比较跨肾功能或肝功能的个体估计CL的比较。
MDSC 靶向 mTFF2-MSA (mTNX-1700*) 抑制...
目的：肿瘤微环境中的髓系抑制细胞 (MDSC) 是免疫检查点癌症治疗的潜在治疗靶点，但 MDSC 靶向疗法尚未证明可以提高生存率。三叶因子家族 2 (TFF2) 是一种分泌性抗炎肽，可以抑制 MDSC 扩增并激活肿瘤免疫，部分是通过激动 CXCR4 受体 1-3 来实现的。本研究旨在调查新型 TFF2 - 白蛋白融合肽 (TFF2-MSA) 是否可以提高抗 PD-1 治疗的同基因结直肠癌 (CRC) 小鼠模型的生存率。方法：使用皮下移植到小鼠体内的细胞系开发了两种同基因结肠癌小鼠模型。 MC38 CRC 细胞被植入 C57BL/6 小鼠体内，而 CT26.wt CRC 细胞被植入 BALB/C 小鼠体内。我们生成了一种重组融合蛋白，称为 mTFF2-MSA，它包含与鼠血清白蛋白 (MSA) 融合的鼠 TFF2，目的是增加半衰期并减少给药频率。小鼠随后接受 mTFF2-MSA 或抗 PD-1 抗体（克隆 29F.1A12）或两者，并测量肿瘤体积和存活率。在终点，进行流式细胞术以检查治疗对免疫特征的影响。结果：在 MC38 模型中，施用 mTFF2-MSA 可抑制肿瘤生长（TGI 50%），mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合具有附加作用并显着抑制肿瘤生长（TGI 87%）。该组合还显示 50 天后的存活率为 90%，而载体和单一 mTFF2-MSA 疗法分别为 20% 和 50%。通过流式细胞术使用抗 LAG3、TIM3 和 PD-1 抗体测量，联合治疗后引流淋巴结中耗竭的 CD8+ T 细胞百分比显著降低。在 CT26.wt 模型中，单独使用 mTFF2-MSA 效果不大，但抗 PD-1 和 mTFF2-MSA 的组合显示出显著的效果。在 CT26.wt 模型中，mTFF2-MSA 的给药可抑制肿瘤生长（TGI 16%），单独使用抗 PD-1（TGI 40%）以及 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合（TGI 60%）。结论：在晚期和转移性同基因小鼠结直肠癌模型中，使用 mTFF2-MSA 融合蛋白靶向 MDSC 与 PD-1 阻断疗法具有良好的协同作用。在另一篇摘要中，在单独的 ACKP（Atp4b-Cre；Cdh1-/-；LSL-KrasG12D；Trp53-/-）胃癌模型中也证明了 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 抗体之间的附加效应，这表明联合治疗也可能适用于胃癌。
XMT-2056，一种针对 HER2 的免疫合成刺...
单剂量静脉注射 XMT-2056 治疗可导致体内表达不同水平 HER2 的多种肿瘤模型中的肿瘤消退。靶向大鼠 HER2 的 XMT-2056 替代 ADC 用于同源 mBR9013（表达大鼠 HER2 的 GEMM 衍生肿瘤模型）和 EMT6-大鼠 HER2（经设计表达大鼠 HER2 的 EMT6）模型。ADC 和 HT-19（未偶联抗体）剂量基于抗体。* mRNA 表达基于 RSEM；Log2 转换。来自 DepMap 21Q2（公共），Broad Institute（2021 年）。# 使用 HALO 多重 IHC 软件构建的 HER2 算法进行图像分析。TPS = 肿瘤比例评分。
肿瘤免疫与T细胞之间的自身免疫性
这项研究表明，去除T细胞亚群可以引起原本无反应动物的有效肿瘤免疫。消除表达CD25的T细胞，在正常幼稚小鼠中占外周三1个T细胞的5-10％，引起体内对合成性肿瘤的有效免疫反应并消除它们。反应是由肿瘤特异性CD8 1 CTL和肿瘤 - 非肉质CD4 2 8 2类似于NK细胞的细胞毒性细胞的介导的。此外，CD25的体外培养1 4 1 T细胞受细胞的脾细胞悬浮液从肿瘤无敏化的正常小鼠制备，导致自发产生相似的CD4 2 8 2能够杀死广泛肿瘤的细胞毒性细胞； CD25 1 4 1 T细胞的重建抑制了这一产生。在这种培养物中，自反应性CD25 2 4 1 T细胞对APC的自肽/II类MHC复合物反应，在去除CD25 1 4 1 T细胞后自发增殖，分泌大量的IL-2。这样产生的IL-2似乎是导致CD4 2 8 2 NK细胞作为淋巴鞋激活的杀伤细胞的产生，因为直接将等效量的IL-2添加到CD4 2 8 2细胞中产生相似的淋巴细胞动物激活的杀伤杀剂/NK细胞的类似淋巴细胞激活的杀伤细胞，并与正常CD4 2.-2 5 4 2 4 1 T 3 2 4 1 T 3 2 4 1 T TIMITIT小鼠没有。因此，去除免疫调节CD25 1 4 1 T细胞可以消除免疫学对体内和体外的合成性肿瘤的反应，从而导致肿瘤特异性效应细胞的自发发展以及肿瘤 - 非肿瘤。这种新颖的诱发肿瘤免疫力的方法将有助于设计有效的人类癌症。t《免疫学杂志》，1999，163：5211–5218。
新型鼠胶质母细胞瘤模型，反映了人类疾病的免疫疗法抗性概况
抽象背景。缺乏模仿人类疾病免疫生物学的鼠类胶质母细胞瘤模型，研究了基本和转化的免疫学研究。因此，我们开发了源自巢蛋白-CKL/L的鼠类胶质母细胞瘤干细胞系； TRP53L/L;由人胶质母细胞瘤常见的临床相关基因突变驱动的PTENL/L（QPP）小鼠。这项研究旨在确定这些QPP线的免疫灵敏度及其基本机制。方法。在大脑中评估了QPP线的差异反应性，并在未处理的抗PD-1或抗CTLA-4处理的小鼠中进行了侧翼。通过整个外显子组测序测量了基因组景观对每个肿瘤反应性的影响。使用流式细胞仪比较敏感（QPP7）与抗性（QPP8）线的免疫微环境（QPP7）线。侧面灵敏度与脑电阻的驱动因素。结果。QPP线是合成的，至C57BL/6J小鼠，并证明了对T细胞免疫检查的敏感性各异的敏感性 - 从治愈响应到完全抗性的范围。对QPP8的肿瘤免疫分析显示，皮下植入（敏感）时，T细胞的适应性改善了，效应子与抑制剂的比例增加，这是在大脑中植入（抗性）（抗性）。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。 相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。PD-L1跨髓样基质的上调起作用，可以在大脑中建立这种免疫特权。相比之下，即使在大脑中，QPP7也可能是由于其新抗原负担升高而导致的。结论。这些胶质母细胞瘤的合成QPP模型表明，免疫疗法的临床相关概况以及对免疫疗法的机理发现和评估的潜在效用。
刺激和PD-L1封锁
在肿瘤浸润T细胞上的抽象共刺激4-1BB受体是克服对免疫检查点抑制剂的抗性的引人注目的靶标，但是肝脏毒性伴随着4-1BB激动剂mAb的初步临床研究。我们试图设计一种基于三抗的分子，该分子刺激肿瘤内4-1BB并阻止PD-L1/PD-1信号传导，而无需全身毒性，并且具有临床上有利的药代动力学。使用SCMatch3技术和人源化抗体单链可变片段对PD-L1、4-1BB和人血清白蛋白构建重组融合蛋白。使用单氨基酸取代进行了优化的寄生虫亲和力，从而设计了候选药物NM21-1480。多个体外实验评估了NM21-1480的药效学特性，而同步小鼠肿瘤模型评估了鼠类似物的抗肿瘤功效和安全性。GLP多剂量毒理学研究评估了其在非人类灵长类动物中的安全性。NM21-1480以类似于AVELUMAB的效力抑制了PD-L1/PD-1信号传导，并且仅在PD-L1存在下才能有效刺激4-1BB信号传导，同时表现出很大程度上与PD-L1密度无关的EC 50。NM21-1480在共同激活预刺激的T细胞和树突状细胞方面表现出很高的效力。在同步小鼠的异种移植模型中，NM21-1480诱导T细胞的肿瘤消退和肿瘤浸润，而不会引起全身T细胞激活。一项GLP毒理学研究表明，剂量高达140 mg/kg的肝脏毒性没有证据，非人类灵长类动物的药代动力学研究表明，在2周的人类中，血浆半衰期为半衰期。NM21-1480有可能通过共同激活肿瘤浸润的淋巴细胞而无需肝毒性来克服检查点的耐药性。
基于循环细胞因子特征的细胞肺癌
抽象背景尽管当前批准的免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞和检查点阻断抗体，已成功用于治疗血液学和一些实体瘤癌，但许多实体瘤仍然对这些治疗方式具有抗性。在实体瘤中，有效的抗肿瘤免疫反应的发展受到免疫细胞浸润和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的阻碍。一种免疫疗法，浸润和持续存在于固体TME中，同时提供局部稳定的治疗水平以激活或恢复活力的抗肿瘤免疫力可以克服当前免疫治疗所面临的这些挑战。使用慢病毒驱动工程的方法，我们对人类和鼠巨噬细胞进行了编程，以表达治疗有效载荷，包括白介素（IL）-12。体外共培养研究用于评估分泌IL-12对T细胞和宝石本身的基因工程巨噬细胞（GEM）的影响。在胶质母细胞瘤和黑色素瘤的合成小鼠模型以及从晚期胃肠道恶性肿瘤患者中分离出的胶质母细胞瘤和黑色素片的合成小鼠模型中，评估了IL-12 GEM对TME内基因表达谱的影响和肿瘤负担。在这里结果，我们使用慢病毒驱动的人和小鼠巨噬细胞的遗传工程提出了一个细胞免疫疗法平台，以组成表达蛋白质，包括分泌的细胞因子和全长检查点抗体，以及细胞质和表面蛋白质和表面蛋白质，从而弥补了这些障碍。在合成性胶质母细胞瘤模型中，在用小鼠骨 - 箭头处理的小鼠中也观察到IFNγ信号级联 -在异种移植小鼠的胶质母细胞瘤模型中持续，持续并表达慢病毒有效载荷，并表达非信号传导截短的CD19表面蛋白以消除。iL-12分泌的宝石在体外激活了T细胞，并在体外诱导了干扰素 - γ（IFNγ），并减慢了肿瘤的生长，从而在体内延长了存活率。
CBX-12 (alphalex
目的：确定与未结合的依沙替康相比，TOP1 抑制剂依沙替康与 pH 敏感肽 (CBX-12) 联合对肿瘤进行抗原非依赖性靶向治疗是否能产生更好的免疫疗法协同作用。材料和方法：通过 FACS 和 ELISA 测定进行体外和离体功能测定。在同源 CT26 模型中评估体内疗效。结果：CBX-12 与抗 PD-1 或抗 CTLA4 联合使用可延迟肿瘤生长和完全缓解，治愈动物表现出长期抗肿瘤免疫力。CBX-12 刺激 MHC 1 和 PD-L1 的表达，是免疫原性细胞死亡的诱导剂，产生对肿瘤细胞的长期免疫识别并产生抗肿瘤免疫力。结论：作者的数据为在临床试验中探索与 CBX-12 联合使用免疫疗法提供了理论依据。
基于精氨酸酶 1 的免疫调节疫苗诱导。......
摘要 ◥ L-精氨酸分解代谢酶精氨酸酶 1 (ARG1) 的表达是一种由肿瘤诱导的髓系细胞介导的中心免疫抑制机制。ARG1 活性的增加促进了免疫抑制微环境的形成，并导致许多癌症表现出更具侵袭性的表型。此前已证实癌症患者和健康受试者的外周血中存在针对 ARG1 衍生表位的内在 T 细胞免疫。为了评估 ARG1 衍生肽疫苗作为单一疗法和与检查点阻断联合疗法的抗肿瘤效果，我们利用了不同的体内同源小鼠肿瘤模型。为了评估抗肿瘤效果，对肿瘤进行了流式细胞术分析和 IHC，并进行了 ELISPOT 测定以表征免疫反应。我们表明，针对 ARG1 的治疗性疫苗能够激活内源性抗肿瘤