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摘要背景：卵巢癌最初对一线化疗有反应。不幸的是，它经常复发并对现有疗法产生耐药性，晚期和复发性卵巢癌的存活率低得令人无法接受。因此，我们假设通过将顺铂化疗与 SW IV-134（一种针对癌症的肽模拟物和细胞死亡诱导剂）相结合，有可能实现更持久的治疗反应。SW IV-134 是一种最近开发的小分子缀合物，将 sigma-2 配体与内在死亡途径激活剂 SMAC（第二线粒体胱天蛋白酶激活剂）的肽类似物（模拟物）连接起来。sigma-2 受体在卵巢癌中过度表达，缀合物的 sigma-2 配体部分促进癌症选择性。缀合物的效应部分有望与顺铂化疗产生协同作用，癌症选择性有望降低假定的脱靶毒性。方法：卵巢癌细胞系分别用顺铂、SW IV-134 和顺铂联合治疗。使用发光细胞活力测定法确定治疗效果。测量 Caspase-3/7、-8 和 -9 活性作为死亡途径激活的补充指标。研究了人类卵巢癌的同基因小鼠模型和患者来源的异种移植 (PDX) 模型对 SW IV-134 和顺铂单药治疗以及联合治疗的反应。以肿瘤生长率和存活率为主要指标来衡量治疗效果。在尸检时评估潜在的药物相关毒性。结果：与体外单一药物相比，联合治疗在多种细胞系中始终优于单一药物。使用发光和基于流式细胞术的检测系统确认了肿瘤细胞死亡的预期机制，例如 caspase 激活。联合治疗在卵巢癌的同基因和基于 PDX 的小鼠模型中均被证明具有优越性。最值得注意的是，在患者来源的卵巢癌异种移植模型中，联合治疗使所有研究动物的已建立肿瘤完全消退。结论：SW IV-134 与顺铂化疗联合使用是一种有前途的治疗选择，值得进一步进行临床前开发和评估，作为晚期卵巢癌女性的治疗方法。关键词：Sigma-2 受体、Sigma-2/SMAC 药物偶联物、顺铂、联合治疗、卵巢癌
靶向 SMAC 模拟物 SW IV-134 增强铂...
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