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摘要 背景 作为淋巴细胞增殖和活化的主要驱动因素，白细胞介素 2 (IL-2) 是抗肿瘤反应的关键介质。尽管在部分患者中表现出良好的活性，但 IL-2（阿地白介素）的更广泛治疗效用受到严重的剂量限制性毒性、免疫抑制调节性 T 细胞的扩增和较差的药代动力学 (PK) 特征的阻碍。最近的工程改造努力，包括非 α IL-2 变体，已经降低了毒性特征，但尚未在更广泛的患者群体中诱导有意义的抗肿瘤活性。方法我们设计了 INBRX-120，一种 CD8 α 靶向 Cisleukin™ 分子，由亲和力调节的 IL-2 (IL2-x) 通过效应沉默的 Fc 结构域连接到两个高亲和力 CD8 α 特异性单域抗体组成。为了证明这种巨大的亲和力差异能够使 IL- 2 顺式信号传导专门作用于表达 CD8 α 的杀瘤效应细胞群，我们在体外测试了 INBRX-120 对靶细胞扩增、活化和抗肿瘤活性的影响。在同源小鼠模型中单独或与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断剂联合使用评估了体内抗肿瘤功效。在非人类灵长类动物中进行了临床前安全性以及药效学 (PD) 和 PK 分析。结果 INBRX-120 有效扩增和增强了 CD8 T 细胞和自然杀伤细胞对肿瘤细胞的细胞毒能力，而不会在体外和体内影响调节性 T 细胞。在同源小鼠模型中，INBRX-120 替代品单独使用和与 PD-1 阻断剂联合使用均表现出安全、有效和持久的抗肿瘤功效。在非人类灵长类动物中，INBRX-120 扩增并激活了表达 CD8 α 的效应细胞，显示出良好的 PK 特性，并且在剂量高达 1 mg/kg 时耐受性良好。结论通过其对表达 CD8 α 的效应细胞的独特顺式信号传导活性，INBRX-120 克服了基于 IL-2 的疗法的主要局限性，并有效地利用了 IL-2 强大的内在抗肿瘤活性。这种新颖的治疗策略有望实现更安全的临床活性，可在更广泛的各种癌症适应症患者中诱导有意义的抗肿瘤疗效。
INBRX- 120，一种靶向 CD8α 的失谐 IL
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