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编程组织感应 T 细胞，为大脑提供治疗
结果：我们创建了一组脑感应 T 细胞，这些细胞被编程为局部递送针对癌症或神经炎症定制的治疗有效载荷。首先，我们使用公开的表达数据确定了一组 CNS 特异性细胞外配体，以建立潜在的大脑“ GPS ”标记。我们确定了诸如短蛋白聚糖 (BCAN) 之类的蛋白质，它们是大脑高度独特的细胞外基质的组成部分，可能被用于组织特异性识别。我们筛选了针对这些 CNS 特异性抗原的抗体，并用它们构建了 CNS 激活的合成 Notch (synNotch) 受体，这种受体经过工程改造，可以感知细胞外抗原并通过诱导转录反应做出反应。为了证明这种方法的治疗潜力，我们利用这个平台局部诱导了一组针对不同 CNS 疾病的基因编码有效载荷。诱导 CAR 表达的脑感应 T 细胞能够治疗原发性和继发性脑癌，包括胶质母细胞瘤和乳腺癌转移的小鼠模型，而不会对脑外组织进行脱靶攻击。相反，中枢神经系统诱导的免疫抑制细胞因子白细胞介素 10 (IL-10) 表达改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎（多发性硬化症的小鼠模型）中的神经炎症。
皮肤癌治疗的创新：从传统方法到靶向治疗。
联合疗法已成为提高治疗效果的常用策略。例如，与晚期黑色素瘤的单一疗法相比，将 BRAF 抑制剂与 MEK 抑制剂联合使用已证明效果更佳。同样，免疫疗法可与放疗或化疗联合使用以产生协同效应，在直接针对癌细胞的同时最大限度地提高免疫反应。这种多模式方法已成为一种解决单一药物治疗中经常出现的耐药机制的方法 [8]。
对TCR工程T细胞疗法的战略性见解
T细胞受体工程T（TCR-T）细胞疗法位于癌症免疫疗法的最前沿，提供了一种变革性的方法，可显着增强T细胞识别和消除癌细胞的能力。这种创新方法涉及基因修饰TCR，以增加其对肿瘤特异性抗原的亲和力。尽管这些增强能够提高T细胞识别和与癌细胞上抗原结合的能力，但对特异性的严格评估对于确保安全和靶向反应仍然至关重要。这种对亲和力和特异性的双重关注对实体瘤的治疗具有很大的希望，从而实现了精确有效的癌细胞识别。尽管TCR工程方面的快速发展和TCR筛查技术的显着进步，这一点可以通过越来越多的特定TCR进入临床试验，但仍有一些技术和临床挑战。这些挑战主要涉及工程TCR的特异性，亲和力和安全性。此外，既有有效且安全的TCR的准确鉴定和选择对于在癌症治疗中的成功率成功至关重要。本综述提供了对TCR疗法的理论基础的全面检查，探讨了筛查特定TCR和抗原的策略，并突出了这种不断发展的治疗景观中持续的挑战。
补充和替代疗法
补充和替代治疗 认知行为疗法 (CBT) 好消息是，CBT 可以缓解更年期引起的情绪低落和焦虑，我们现在意识到 CBT 还可以减少潮热和出汗的影响。北美更年期协会 (NAMS) 推荐一种结合放松技巧、睡眠卫生和学习以积极健康的态度应对更年期挑战的 CBT 方法。CBT 现在是治疗围绝经期和绝经后焦虑症的推荐治疗选择。基于理论的 CBT 方法可以改善潮热感知并减轻压力和睡眠问题。情绪和潮热之间存在双向相互作用，因为 10% 的女性在更年期更容易患上抑郁症。伦敦国王学院的 Myra Hunter 教授撰写的一份情况说明书可在 Women's Health Concern 网站上找到，它以自助形式为女性直接提供了 CBT 指导。
对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 -生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
癌症仍然是全球死亡的主要原因之一，预计约40％的人口将在其一生中接受癌症诊断1。常规治疗，例如手术，化学疗法和放疗对于改善患者预后至关重要。但是，这些方法通常缺乏特异性，部分原因是患者之间和内部肿瘤的固有异质性。精确药物已经通过开发针对肿瘤的特定分子和遗传特征量身定制的疗法来应对这些挑战。有针对性的疗法，尤其是单克隆抗体，在该领域表现出了很大的希望，但是这些疗法面临诸如毒性，组织渗透不良和高生产成本等局限性。本论文的重点是创新前药策略的发展，包括基于Affibody的前药和具有affibody掩盖域的抗体前药，旨在增强组织选择性并降低癌症治疗中的全身毒性。此外，还探索了用于肿瘤相关蛋白酶的底物工程以优化前药激活。通过五篇研究论文，研究了这些策略，以提高下一代癌症治疗剂的潜力。在论文I中，使用肉桂葡萄球菌显示出了表皮生长因子受体（EGFR） - 靶向抗体的掩模域。这项研究筛选了一个Affibody库，以隔离能够有效掩盖EGFR结合活动的域。在论文II中，最初的基于Affibodo的前药进一步优化以改善其体内生物分布。概念验证前药证明，掩盖域可以抑制EGFR结合，并在蛋白水解裂解时恢复活性。关键修改包括引入合适的肿瘤蛋白酶底物和高亲和力的白蛋白结合结构域以延长血液循环时间。优化的前药在肿瘤异种移植小鼠中表现出良好的生物分布，在健康组织中的摄取幅度大大降低，显示体内肿瘤选择性的显着提高。在论文III中，探索了抗eGFR单克隆抗体西妥昔单抗的掩蔽域。使用大肠杆菌显示，选择了affibodies以特异性结合和掩盖cetuximab的寄生虫。西妥昔单抗前药是用affibody掩盖结构域设计的，体外研究表明，西替昔昔单抗的生长抑制作用降低了400倍，直到蛋白水解活化为止。这项研究验证了基于抗体的前药中阿喂掩模域的使用。纸IV旨在通过隔离能够掩盖Nivolumab（一种抗PD-1单克隆抗体）来证明大肠杆菌显示平台的多功能性。筛选鉴定出似乎模仿PD-1并阻止Nivolumab的结合能力的非惯性抗辩分子。结构建模和生物层干涉法证实了裂解时PD-1结合的有效掩盖和恢复，这表明可能会改善免疫检查点抑制，并减少全身性副作用。
利用生成 AI 设计从头结合 CAR-T 细胞疗法
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2024 年 11 月 25 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.11.25.625151 doi：bioRxiv 预印本
黑色素瘤细胞疗法的最新进展
摘要：近年来，由于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入，恶性黑色素瘤的治疗结果发生了巨大变化。然而，许多患者在接受 ICI 治疗后仍然会经历无法忍受的副作用、治疗耐药性和疾病进展。因此，仍然需要新的治疗方法来解决治疗方案中的这一空白。细胞疗法作为一种可以解决晚期黑色素瘤治疗方案空白的治疗方案，已受到广泛关注。这些疗法的工作原理是提取人体产生的某些细胞类型（例如 T 细胞），根据特定目标对其进行修改，然后将其输回患者体内。在癌症治疗领域，细胞疗法利用免疫细胞靶向肿瘤细胞，同时保留健康细胞。最近，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准使用肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法 lifileucel 治疗晚期黑色素瘤。这是根据 C-144-01 研究 (NCT02360579) 的最新结果得出的，该研究证明了 TIL 对标准 ICI/靶向治疗无效的转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。因此，这项试验的结果以及 FDA 的最新批准证明了利用细胞疗法填补晚期黑色素瘤患者治疗方案空白的可行性。本综述旨在通过描述最近的多中心 II/III 期临床试验的结果来全面概述已用于黑色素瘤的主要细胞疗法，这些试验评估了主要细胞疗法在黑色素瘤中的疗效和安全性。此外，我们还总结了每种细胞治疗选择的当前局限性，以及如何进一步推断这些细胞疗法在晚期黑色素瘤中的未来方向。
一眼就病毒的见解细胞和基因疗法的新闻...
细胞和基因疗法（CGT）继续发展，并对疾病治疗产生变革影响，提供治疗溶液。2024年的上半年已经看到了8个新的CGT批准，其中有几个批准。根据再生医学（ARM）部门快照2024的联盟，随着CAR T的扩展以治疗自身免疫性疾病，2024年的横幅一年。自身免疫空间中有希望的结果引发了“生物技术淘金热”，因为几家公司专注于解决自身免疫性疾病的枢纽。CGT批准的稳定增长和治疗影响较大患者人群的疾病的稳定增长导致投资者和监管机构对该部门的信心越来越大。最近的梅萨（Mesa）会议强调了投资的逆风和自最近兴建后资金下滑以来的投资增长。但是，CGT的影响继续受到制造障碍和高昂的成本的破坏。