TILs:肿瘤浸润淋巴细胞;PFS:无进展生存期;NSCLC:非小细胞肺癌;抗 CTLA-4:抗细胞毒性 T 细胞淋巴细胞-4;PD-L1:程序性死亡配体 1;RTK:Eph 受体酪氨酸激酶;NK:自然杀伤细胞;NGS:靶向下一代测序;DCB:持久临床益处;NDB:无持久益处;OS:总生存期;DFS:无病生存期;GDSC:癌症药物敏感性基因组学;KM:Kaplan-Meier;GO:基因本体论;KEGG:京都基因与基因组百科全书;TCGA:癌症基因组图谱;BER:碱基切除修复;HR:同源重组;MMR:错配修复;FA:范康尼贫血;NER:核苷酸切除修复;NHEJ:非同源末端连接; DSB:DNA 双链断裂;SSB:单链断裂;miRNA:微小RNA;
背景:与其他乳腺癌亚型相比,三重阴性乳腺癌(TNBC)的特征是快速肿瘤的生长,转移性潜力增加。然而,对新辅助化疗(NACT)的病理完全反应(PCR)可以预测预后更好的患者。PCR的临床预测因子,例如肿瘤大小(TS)是有争议的。本研究旨在评估TS对实现PCR的影响以及相关的生存结果。方法:在巴西国家癌症研究所在2010年至2013年期间在2010年至2013年间接受NACT治疗的310名TNBC患者的病历。目的研究是检查TS对PCR的影响。我们使用描述性统计信息来组织和总结TS数据以及所有其他感兴趣的变量。逻辑回归已经完成了这些变量是否与PCR相关联。使用Kaplan-Meier分析和对数秩检验将生存数据推算出来。结果:在187名招募患者中,有39名(21%)获得了PCR。中位年龄为48岁,绝经后为50.27%,93.03%T3/T4和75.39%的腋窝临床节点阳性; 92.51%的人接受了蒽环类疗程,其次是紫杉烷。年龄> 40岁(P = 0.04,或0.45,95%CI,0.20-0.95)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)的存在(P <0.01或3.71,95%CI,1.60-8.60)是与PCR率提高的因素显着相关的因素。TS(IQR:4; P = 0.22,或0.93,95%CI,0.83–1.03)均未分析的其他亚组表明与达到PCR相关。中位随访时间为36个月。此外,PCR还表明了更好的生存结果。研究人群的5年OS和RF分别为71.20%和61.10%。结论:术前TS不会显着影响我们接受NACT TNBC的患者的PCR率。与较高的PCR率相关的特征包括TIL和年龄> 40岁。
“免疫疗法”的开端可以说可以追溯到古埃及人。,他们像1800年代中期一样,像詹姆斯·佩吉特(James Paget),威廉·布希(Wilhelm Busch)和弗里德里希·费利森(Friedrich Fehleisen)一样,观察到一些癌症患者在感染后经历了肿瘤的消退。到1800年代后期,威廉·科利(William Coley)的“免疫疗法之父”开始进行注射,该注射是由死去的链球菌和塞拉蒂亚·马斯科斯(Serratia Marcescens)组成的,是一种免疫疗法的粗糙形式。他的工作是由他的女儿海伦·科利·瑙斯(Helen Coley Nauts)和劳埃德·旧的。Old致力于杆菌Calmette-guérin疫苗的抗肿瘤作用,并获得了“现代癌症免疫学之父”的名称。如今,免疫疗法的领域已在针对癌症的战争中提供了几支新的军备。这些包括使用单克隆抗体,细胞因子疗法(干扰素-α[IFN-α]和介毒素2 [IL-2]),免疫检查点抑制剂(抗CTLA-4,抗PD1和抗PD-L1),抗PD-L1,癌症/talimoge-pareme-parer-parer-parer-paremoigeNim-paremogogeNim-pare,共刺激性分子和收养细胞疗法(ACT)。建立在基因工程和分子生物学的十字路口上,ACT可以具有各种类型:肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗,T细胞受体(TCR)工程T细胞疗法,天然杀伤剂治疗,或嵌合抗原受体(CAR)T-Cell治疗。其中,汽车T细胞受到了最大的关注,并表现出了最大的希望。在TIL治疗中,从患者的肿瘤活检标本中提取了TIL,然后与暴露于患者肿瘤中存在的新抗原的自体性细胞共培养。tils,使用IL-2在体外扩展,然后将其注入患者。TIL治疗在黑色素瘤,结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。 TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小,因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血,并且比TIL更加增殖。 提取,纯化和激活后,T细胞为TIL治疗在黑色素瘤,结直肠癌和乳腺癌中表现出了一些希望。TCR T细胞疗法比TIL治疗的侵入性较小,因为所需的淋巴细胞来自患者的外周血,并且比TIL更加增殖。提取,纯化和激活后,T细胞为
抽象背景在肿瘤微环境中发现了多种类型的产生IL-17的免疫细胞。然而,它们在CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)的肿瘤进展和精疲力尽中的作用尚不清楚。确定17型免疫力在肿瘤中的作用的方法,我们研究了B16F10黑色素瘤的生长以及CD8 + TIL在IL17A - / - 小鼠中的耗尽,IL17A CRE R26 DTA小鼠,RORγT抑制剂造成的小鼠,或其相应的对照组。在B16F10的先天小鼠中进行了肿瘤特异性IL-17产生的T细胞的过继转移。抗CD4或抗Ly6g抗体分别用来耗尽CD4 + T细胞或CD11b + Gr-1 HI髓样细胞的体内。通过询问TCGA数据集,评估了人类癌症中17型免疫力与T细胞衰竭之间的相关性。结果CD4 + T细胞的耗竭促进了CD8 + T细胞的耗尽,而肿瘤中产生IL-17的CD8 + T(TC17)细胞的耗尽。与产生CD8 + T(TC1)细胞不同,肿瘤浸润的TC17细胞表现出CD103 + KLRG1-IL-7RαHIHI组织驻留的记忆样表型,并且细胞溶解度不佳。产生IL-17的肿瘤特异性T细胞的产物转移增加,而产生IL-17的细胞的耗竭降低,肿瘤中PD-1 HI TIM3 + TOX +终末耗尽的CD8 + T细胞的频率。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽,还会延迟体内肿瘤的生长。封锁IL-17或RORγT途径抑制CD8 + T细胞的耗尽,还会延迟体内肿瘤的生长。与这些结果一致,人类TCGA分析揭示了多种癌症中17型和CD8 + T细胞耗尽签名基因集之间存在很强的正相关。结论IL-17产生的细胞促进了CD8 + T细胞的末端衰竭和体内肿瘤进展,可以通过IL-17或RORγT途径的阻断来逆转。这些发现揭示了IL-17-产生细胞作为促进CD8 + T细胞耗尽的肿瘤细胞的新作用,并提出17型免疫力作为癌症免疫疗法的有希望的靶标。
1生物医学科学系,温莎大学,温莎,安大略省天然杀手(NK)细胞是先天淋巴细胞,通过两种效应子功能对患病细胞反应:直接细胞毒性;并释放免疫调节细胞因子。靶细胞识别是由激活受体和抑制受体的总体信号传导平衡介导的,这些信号传导平衡识别靶细胞上的配体。在小鼠NK细胞上表达的抑制性NKR-P1B受体识别C型凝集素相关蛋白-B(CLR-B)配体,并介导对缺乏CLR-B的细胞的“缺失自我”反应。我们在MMTV-PYVT小鼠的乳腺癌模型中显示了NKR-P1B在癌症免疫监视中的重要作用。在这里,我们描述了NKR-P1B:CLR-B相互作用在免疫抗性和NK细胞稳态中在乳腺癌中的作用。将E0771乳腺癌细胞注射到雌性C57BL/6小鼠的乳腺脂肪垫中会导致CLR-B +乳腺肿瘤。clr-b在肿瘤浸润的白细胞(TIL)中也表达。使用CRSPR-CAS9诱变产生的E0771和CLR-B缺陷E0771,我们在WT,NKRP1B –/ - 和Clr-B-–/–小鼠中诱导了乳腺肿瘤,通过NKR-P1B:CLR-P1B:CLR-P1B:CLR-P1B:CLR-B - / - / - 小鼠进行了癌症。与WT小鼠相比, E0771肿瘤的肿瘤变慢,NKRP1B - /d小鼠发生了乳腺肿瘤。 肿瘤的生长中间是Clr-b - / - 小鼠,这些小鼠仅在TIL中缺乏CLR-B表达。 流式细胞仪分析显示,与WT和CLR-B-/ - 小鼠相比,来自NKRP1B的乳腺肿瘤的PD-1 +效应Eomes + CD49A + NK细胞的频率更高,可能是由于它们的较高活性。E0771肿瘤的肿瘤变慢,NKRP1B - /d小鼠发生了乳腺肿瘤。肿瘤的生长中间是Clr-b - / - 小鼠,这些小鼠仅在TIL中缺乏CLR-B表达。流式细胞仪分析显示,与WT和CLR-B-/ - 小鼠相比,来自NKRP1B的乳腺肿瘤的PD-1 +效应Eomes + CD49A + NK细胞的频率更高,可能是由于它们的较高活性。在体外共培养分析中,E0771乳腺肿瘤细胞诱导WT和NKRP1B-/ - NK细胞的激活和增殖。然而,比wt nk的nkrp1b - /nk细胞更大的nkrp1b –/nk细胞获得了效应eomes + cd49a +表型。这些实验表明,肿瘤细胞和TIL中的CLR-B表达可以通过NKR-P1B有助于免疫驱逐。使用CLR-B缺陷型E0771细胞的体内和体外实验将进一步强调肿瘤细胞和TIL通过NKR-P1B:CLR-B轴在乳腺癌中的免疫避难所的贡献。
淋巴结对于产生肿瘤特异性效应反应至关重要,因为它们包含所有必要的细胞类型,这些细胞类型组织在特定的微解剖区室中,以有效启动适应性免疫反应。然而,引流肿瘤的淋巴结通常是大多数实体癌的第一个转移部位,这反映了它们在疾病进展过程中的功能抑制。本研究主题“肿瘤引流淋巴结”中的文章深入探讨了肿瘤引流淋巴结 (TDLN) 的功能状态与患者生存率之间的联系,以及它们增强免疫疗法反应的潜力。正如 Lei 等人所综述的,TDLN 提供了重要的预后信息,因为通过组织学检测到其中的转移性癌细胞可以了解疾病进展。从历史上看,淋巴结转移被视为侵袭性肿瘤的征兆。然而,最近的研究表明,癌细胞可以离开淋巴结并直接在远处器官中定植 (1,2)。Kooreman 等人的研究。这表明 TDLN 的形状可能对不同乳腺癌亚型具有预后意义,与癌细胞的存在无关。淋巴结是豆形器官,具有显著的可塑性,会因衰老、免疫细胞扩增和肿瘤生长等因素而发生结构变化。Kooreman 等人进行的形态测量,特别是无癌 TDLN 长轴与短轴的比率,被发现与原发肿瘤中肿瘤内滤过淋巴细胞 (TIL) 的存在以及总体生存期结果相关。令人信服的数据表明,细长的淋巴结预示着 TIL 较少,以及总体生存率和无病生存率较差。相反,形状更圆的淋巴结可能具有更好的免疫功能,因为它们与 TIL 的存在较高有关。这项研究还进一步表明,随着个体年龄的增长,淋巴结中的正常组织会逐渐被脂肪取代,这可能表明淋巴结功能下降 ( 3 )。探索用于乳腺癌诊断的磁共振成像是否也能根据淋巴结脂肪沉积和形状预测患者的预后和治疗反应将很有价值。血液中的循环幼稚淋巴细胞通过高内皮小静脉 (HEV) 进入淋巴结。在副皮质中,T 细胞与树突状细胞接触,并
胆管癌(CCA)是一种罕见且具有侵略性的恶性肿瘤类型。在过去的几年中,CCA发病率有所增加。手术是唯一有效的治疗方法,但仅适用于少数患者。全面治疗是终末CCA患者的正常疗法,具体取决于吉西他滨和顺铂联合化疗。在过去十年中,下一代测序技术的出现可用于识别CCA的重要分子特征,而多项研究表明,不同的CCA亚型具有独特的遗传畸变。靶向纤维细胞生长因子受体(FGFR),等酸脱氢酶(IDH)和表皮生长因子受体2(EGFR2)是新兴的靶向疗法。此外,研究表明免疫疗法在CCA中具有关键功能。正在进行关于程序性细胞死亡蛋白1抑制剂(PD-1),嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)和肿瘤纤维纤维细胞(TILS)的研究。研究表明,在CCA中有针对性的治疗,免疫疗法和常规化学疗法具有某些机械联系,并且这些结合可以大大改善晚期CCA患者的预后。本研究旨在回顾CCA的靶向疗法和免疫疗法的研究进度。
摘要:胃肠道肿瘤(GIST)代表了癌基因成瘾的范式模型。尽管突变状态对临床结果产生了众所周知的影响,但我们仍需要将知识扩展到影响GIST患者影响行为异质性异质性的其他因素。越来越多的研究表明,肿瘤微环境(TME)主要由肿瘤相关的巨噬细胞(TAMS)和淋巴细胞(TILS)和基质分化(SD)人群,对预后和对治疗的反应具有显着影响。有趣的是,即使当前对免疫反应在这种情况下的作用的了解仍然有限,但最近的临床前和临床数据强调了TME在GIST中的相关性,在不久的将来对临床实践的可能影响。此外,免疫检查点的表达(例如PD-L1,PD-1和CTLA-4)及其与GIST中的临床表型的关系正在成为潜在的预后生物标志物。展望未来,这些变量与要点的潜在肿瘤微环境有关,尽管仅限于仍在努力的试验,可能会导致潜在的免疫疗法使用,或者在晚期TKI-Cractory GIST中单独或与靶向治疗结合使用。本综述旨在加深对突变状态与要点免疫微环境之间潜在联系的理解。
简单摘要:使用专门的免疫细胞(例如嵌合抗原受体T-细胞(CAR-TS),肿瘤插入淋巴细胞(TILS)和病毒 - 培养基 - 遗传 - 塞子菌(Virus-Specifififififififififif)),采用了一种创新的细胞疗法(ACT)来打击癌症和传染病的创新方法。这种疗法是为每个患者单独制造的,可能会受到细胞质量差的负面影响,这些疗法通常会受到先前治疗,年龄和复杂制造的损害。为了克服这一点,该领域正在评估创建“拟合”供体的细胞疗法的潜力,以提供现成的治疗选择。诱导的多能细胞(IPSC)具有可再生的特征,并为现成的治疗提供了解决方案。iPSC可以用作无限的来源,用于推导不同的免疫细胞,包括天然杀伤(NK)细胞和T细胞。IPSC可以进一步修改并使用不同的行为。在这篇综述中,我们描述了从IPSC产生此类细胞疗法的方法,并讨论了当前的进步和挑战,重点是CAR-T/NK-,TIL-和VST疗法。
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法已成为血液系统恶性肿瘤的革命性治疗方法,但其对实体瘤的适应受到多重挑战的阻碍,特别是 T 细胞功能障碍和衰竭。实体瘤微环境 (TME) 的异质性和不适宜性导致 CAR T 细胞功效降低,表现为细胞毒性降低、增殖、细胞因子分泌和抑制性受体上调,类似于肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的表型。在这篇综述中,我们重点介绍了实体瘤,特别是脑癌的 T 细胞疗法的最新进展。正在研究创新策略,包括局部区域递送和用白细胞介素 (IL)-18 等细胞因子“武装” CAR T 细胞,以提高功效和安全性。我们还重点介绍了 CAR T 细胞不良事件毒性管理的新问题。本综述讨论了实体肿瘤背景下的 CAR T 细胞治疗相关的障碍,并概述了克服这些挑战的当前和未来策略。