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胃癌：在临床前体内模型中鉴定可抑制药物靶点并介导疗效的 microRNA
摘要。除了化疗外，靶向疗法已被批准用于治疗局部晚期和转移性胃癌。治疗效果显著，但应实现更持久的反应和生存率的提高。因此，确定新的靶点和新的临床治疗方法至关重要。在这篇综述中，我们在文献中搜索了干扰可用药靶点并在临床前体内疗效模型中表现出疗效的下调 microRNA。作为可用药靶点，我们选择了跨膜受体、分泌因子和酶。我们确定了 38 个符合所述标准的 microRNA。共有 13 个 miR 靶向跨膜受体，9 个抑制分泌蛋白，16 个减弱酶。这些 microRNA 是胃癌重建治疗的靶点。对于所有已确定的 microRNA，必须进行进一步的靶点验证实验。胃癌 (GC) 是全球第三大癌症病因，也是第四大常见癌症，全球每年死亡人数为 700 000 人 (1)。从分子角度来看，已鉴定出以下亚型：Epstein–Barr 病毒、微卫星不稳定性、
2025; 16(5): 1563-1574. doi: 10.7150/jca.100612 评论 细胞间粘附分子 3：结构、细胞功能及其在人类疾病中的新作用
细胞间粘附分子3（ICAM3）又称CD50，是细胞间粘附分子（ICAM）家族的成员。所有ICAM蛋白都是I型跨膜糖蛋白，含有2-9个免疫球蛋白样C2型结构域，并与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）蛋白结合。ICAM3在所有白细胞中大量且组成性表达，可能是LFA-1在启动免疫反应中最重要的配体。近年来，越来越多的研究关注ICAM3，发现其与多种疾病的发病机制密切相关。本文概述了ICAM3的基因组定位、蛋白质结构和基本功能，并讨论了ICAM3在介导免疫细胞功能和其他疾病方面的研究进展。此外，我们描述了ICAM3对不同类型恶性癌症进展的调控作用及其相关信号通路。本工作评估了ICAM3作为诊断人类疾病和癌症的分子标记的可行性，可能为相关疾病和癌症的治疗提供新的靶点。作为典型的跨膜蛋白，我们期望寻找或合成特异性的小分子抑制剂用于治疗临床相关疾病。
发现新型对称的1,4-二氢吡啶是用于抗癌治疗的多药耐药蛋白（MRP4）外排泵的抑制剂
摘要：尽管癌症中有针对性的疗法发展了，但多药剂（MDR）的问题仍未解决。大多数转移性癌症患者死于MDR。跨膜ef泵作为MDR的主要原因，但是最突出和最长的EF泵泵P-糖蛋白（P-GP）的早期抑制剂是消除了抑制剂。这些抑制剂已被用于治疗肿瘤的P-gp表达的情况下使用。因此，在临床环境中，在各自的EF漏水泵表达的情况下，将跨膜EF泵泵的抑制剂重新考虑为有前途的策略。我们发现了由ABCC4基因编码的对称ef泵泵MRP4的新型对称抑制剂。MRP4参与了多种癌症，并且对抗癌药物有抗性。所有化合物在过表达MRP4的细胞系测定中表现出比最著名的MRP4抑制剂MK571更好的活性，并且这些活性可能与对称分子框架内的芳族残基的各种替代模式有关。最佳化合物之一被证明是在细胞系模型中克服MRP4介导的抗性，以恢复抗癌药物敏感性作为概念证明。
讲师：JuhaGrönholm，医学博士，博士
JuhaGrönholm博士是儿科医生和免疫学研究者。 2010年，他从芬兰坦佩雷大学获得了博士学位，重点介绍了JAK/STAT信号级联的监管机制。 在美国国立卫生研究院的博士后奖学金期间，他为确定由BACH2单倍弥补引起的新型免疫力（IEI）做出了贡献（Nat。） 免疫。 2017）。 目前，Grönholm博士领导了芬兰赫尔辛基大学转化免疫学研究计划（TRIMM）的研究小组，同时在HUS HUS HUS HELSINKI大学医院的新儿童医院担任儿科血统综合研究员。 他的研究探讨了人类B细胞中IEI的分子机制和抗体类别重组的转录调节。 在他的演讲中，格恩霍尔姆博士将讨论富含芬兰人口的IEIS，并在调节跨膜蛋白1（SIT1）缺陷的信号阈值引起的新型合并免疫缺陷上介绍了他的最新发现。 SIT1编码一个跨膜适配器蛋白，对T细胞受体信号传导负面调节。 SIT1缺乏导致T细胞过度激活和矛盾的CD8 T细胞细胞毒性，从而为免疫失调提供了新的见解。JuhaGrönholm博士是儿科医生和免疫学研究者。2010年，他从芬兰坦佩雷大学获得了博士学位，重点介绍了JAK/STAT信号级联的监管机制。在美国国立卫生研究院的博士后奖学金期间，他为确定由BACH2单倍弥补引起的新型免疫力（IEI）做出了贡献（Nat。免疫。2017）。目前，Grönholm博士领导了芬兰赫尔辛基大学转化免疫学研究计划（TRIMM）的研究小组，同时在HUS HUS HUS HELSINKI大学医院的新儿童医院担任儿科血统综合研究员。他的研究探讨了人类B细胞中IEI的分子机制和抗体类别重组的转录调节。在他的演讲中，格恩霍尔姆博士将讨论富含芬兰人口的IEIS，并在调节跨膜蛋白1（SIT1）缺陷的信号阈值引起的新型合并免疫缺陷上介绍了他的最新发现。SIT1编码一个跨膜适配器蛋白，对T细胞受体信号传导负面调节。SIT1缺乏导致T细胞过度激活和矛盾的CD8 T细胞细胞毒性，从而为免疫失调提供了新的见解。
对谷氨酸转运蛋白及其AlphaFold2的结构生物信息学研究预测了水溶性的数量变体，并揭示了l-> q，i-> q的自然突变
谷氨酸转运蛋白通过调节兴奋性神经发射器水平（涉及多种神经系统和生理疾病）时，通过调节兴奋性神经发射器水平来在神经生理中起关键作用。然而，由于它们在细胞内脑中的定位，包括谷氨酸转运蛋白在内的整合跨膜蛋白仍然难以研究。在这里，我们介绍了通过QTY代码产生的谷氨酸转运蛋白及其水溶性变体的结构生物信息学研究，这是一种基于系统氨基酸取代的蛋白质设计策略。这些包括由X射线晶体学，Cryo-EM确定的2种结构，以及6个由Alphafold2预测的结构及其预测的水溶性数量变体。在谷氨酸转运蛋白的天然结构中，跨膜螺旋含有疏水氨基酸，例如亮氨酸（L），异亮氨酸（I）和苯丙氨酸（F）。为设计水溶性变种，这些疏水性氨基酸被系统地取代了亲水性氨基酸，即谷氨酰胺（Q），苏氨酸（T）和酪氨酸（Y）。数量变体表现出水溶性，其中四个具有相同的等电聚焦点（PI），而其他四个具有非常相似的PI。我们介绍天然谷氨酸转运蛋白及其水溶性数量变体的超塑结构。尽管有明显的蛋白质跨膜序列差异（41.1％ - > 53.8％），但与RMSD0.528Å-2.456Å相似，表现出与RMSD0.528Å-2.456Å的显着相似性。此外，我们研究了天然谷氨酸转运蛋白及其QTY变体之间疏水性斑块的差异。经过仔细检查，我们发现了这些转运蛋白中的L-> Q，i-> q，i-> t，i-> t，f-> y和q-> l，t-> i，y-> f的多种自然变化。其中一些自然变异是良性的，其余的是在特定的神经系统疾病中报告的。我们进一步研究了疏水性在谷氨酸转运蛋白中疏水性取代的特征，利用了变体分析和进化分析。我们的结构生物信息学研究不仅提供了疏水螺旋之间差异的见解
囊性纤维化：DNA病例研究
患有囊性纤维化的人在称为CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节剂）的7号染色体上继承了一个缺陷的基因。该基因产生的蛋白质通常有助于盐（氯化钠）进出细胞。如果蛋白质无法正常工作，则该运动被阻塞，并且在细胞的外部产生异常厚的粘性粘液。最严重影响的细胞是肺部细胞。这种粘液堵塞肺部的气道，并增加了细菌感染的风险。
LOXO-435 (LY3866288) - 礼来肿瘤学管道数据库
靶标成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 3 (FGFR3) 是高度保守的 FGFR 跨膜受体家族的成员。1-3 有四种 FGF 受体，FGFR1-4，每种受体由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。2,3 细胞外结构域与 FGF 家族配体高亲和力成员结合后诱导的受体二聚化导致细胞内结构域磷酸化和磷脂酶 Cγ、PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路激活，在多种生物和发育过程中发挥关键作用。 1,3,4 FGFR3 异常在各种肿瘤类型中都起着致癌基因的作用，在 15% 至 20% 的晚期膀胱尿路上皮癌、约 15% 的子宫癌肉瘤、约 5% 的子宫内膜癌中均有发现，在其他实体肿瘤恶性肿瘤中出现的频率较低 (<5%)。2,3,5,6 激活 FGFR3 的改变多种多样，包括点突变、融合、扩增和过表达。1-4 FGFR3 失调会促进肿瘤发生和肿瘤细胞增殖、迁移和存活。1-4,7 抑制致癌 FGFR3 对晚期尿路上皮癌患者有临床益处；然而，目前批准的非针对 FGFR3 的 FGFR 靶向疗法疗效有限、剂量限制性脱靶毒性和易产生耐药突变。6,8
神经元混合器及其对人脑动力学的影响
同样，三重态𝑓1，𝑓2和∑𝑓 =𝑓=𝑓1 +𝑓2，三重态𝑓1，∆𝑓和∑𝑓以及三重态𝑓2，∆𝑓和∑𝑓的瞬时阶段也必须显示三路相依赖性。一起，四个频率包含一个频率混合四频。我们重复了离体实验，但现在我们记录了没有电刺激的跨膜电势，然后评估了所有可能的频率混合四分之一的联合相互作用（即根：𝑓1，𝑓2; products：25