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PARP7负调节癌细胞中I型干扰素反应及其抑制作用触发抗肿瘤免疫
约瑟夫·戈兹吉特（Joseph M. Swiger，1 Danielle J. Blackwell，1 Christina R. Major，1星期四，1 Mario Niepel，1 Zachreneia A. Varsamis，1 Sunaina P. Nayak，1 Hellen Bamberg，1 Jan-Rung Mo，1 Jan-Rung Mo，1 W. David Church，1 Ahmed S. S. Ahmed S. Mady，1 Jeff Song，1 Luke Utley，1 Patricia E. Rao，Timothy 2。 02140，美国2 Patrics E. Consulting，Acton，MA 01720，美国联系人 *灌注：），hkeilhack@rizontx.com（H.K.）https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.06.018
具有不同分化的间充质细胞的细胞 - 细胞融合触发基因组和转录组重塑朝着肿瘤侵袭性
细胞 - 细胞融合是一种生理过程，在肿瘤发生过程中被劫持并促进肿瘤的演变。细胞融合的主要影响是在流动白细胞和增殖肿瘤细胞之间融合后促进转移性杂化细胞的形成。我们在这里表明，通过基因组不稳定性和特定的转录组谱的表达，永生化的成肌细胞和转化的成纤维细胞之间的细胞融合会导致杂交细胞的出现获得传播特性。这与融合细胞获得克隆的能力有关。此外，通过遗传父母的特性，发现杂种肿瘤模仿肉瘤特定组织的组织学特征：未分化的多形性肉瘤，肌肉分化不完全。这一发现表明，作为宏观进化事件的细胞融合会根据父细胞的分化谱系有利于特定的肉瘤发育。
Eganelisib 联合免疫检查点抑制剂治疗和化疗治疗一线转移性三阴性乳腺癌可触发肿瘤微环境中的巨噬细胞重编程、免疫激活和细胞外基质重组
摘要 背景 三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，预后不良，尤其是在转移性环境中。抗程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫检查点抑制剂 (ICI) 与化疗联合治疗已显示出对转移性 TNBC (mTNBC) 有良好的临床益处，但仍有未满足的需求，尤其是对于 PD-L1 阴性肿瘤患者。mTNBC 对 ICI 产生耐药的机制包括肿瘤微环境 (TME) 中存在免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。Eganelisib 是一种强效且选择性的小分子 PI3K-γ 抑制剂，临床前研究表明，它可通过减少髓样细胞向肿瘤的募集并将 TAM 从免疫抑制表型重编程为免疫激活表型并增强 ICI 活性来重塑 TME。这些研究为在 II 期临床试验 MAcrophage Reprogramming in Immuno-Oncology-3（MARIO-3，NCT03961698）中对 Eganelisib 联合抗 PD-L1 atezolizumab 和 nab-paclitaxel 在一线 mTNBC 中的临床评估提供了理论依据。我们在此首次介绍了 MARIO-3 研究的深入转化分析以及 Eganelisib 单药治疗实体瘤 Ph1/b 研究（MARIO-1，NCT02637531）的补充数据。方法对配对的治疗前和治疗后肿瘤活检样本进行免疫表型分析，通过多重免疫荧光（n=11）、使用 GeoMx 数字空间分析的空间转录组学（n=12）和 PD-L1 免疫组织化学（n=18）。使用流式细胞术和多重细胞因子分析分析外周血样本。
EIF2AK4-EIF2A/eIF2 alpha-ATF4 通路的激活可触发对克罗恩病相关粘附侵袭性大肠杆菌感染的自噬反应
摘要 克罗恩病 (CD) 患者的肠粘膜被粘附侵袭性大肠杆菌 (AIEC) 异常定植。AIEC 感染后，宿主细胞中会诱导自噬以抑制细菌细胞内的复制。但其潜在机制仍然未知。在这里，我们研究了 EIF2AK4-EIF2A/eIF2 a -ATF4 通路在 AIEC 感染自噬反应中的作用。我们发现，用 AIEC 参考菌株 LF82 感染人肠上皮 T84 细胞会激活 EIF2AK4-EIF2A-ATF4 通路，磷酸化 EIF2AK4、磷酸化 EIF2A 和 ATF4 水平升高就是明证。EIF2AK4 耗竭抑制了 LF82 感染后自噬激活，导致 LF82 细胞内复制增加和促炎细胞因子产生增加。从机制上讲，EIF2AK4 耗竭抑制了 LF82 诱导的 ATF4 与多个自噬基因（包括 MAP1LC3B、BECN1、SQSTM1、ATG3 和 ATG7 ）的启动子结合，进而抑制了这些基因的转录。LF82 感染野生型 (WT) 而非 eif2ak4 ¡ / ¡ ，小鼠激活了 EIF2AK4-EIF2A-ATF4 通路，诱导了肠细胞中的自噬基因转录和自噬反应。因此，eif2ak4 ¡ / ¡
口腔污染的感染风险不会在粉虫甲虫（tenebrio molitor）中诱导免疫启动，但触发行为和生理学
在无脊椎动物中，免疫启动是个体根据先前的免疫学经验增强其免疫反应的能力。由于宿主自然栖息地中寄生虫反复感染的风险，这种适应性的免疫力可能会演变。免疫启动的表达在宿主和病原体种类以及感染途径（口腔或伤口）之间各不相同，反映了最终调节的进化调整。粉虫甲虫（Tenebrio molitor）的证据表明，革兰氏阳性细菌病原体在全身感染后的免疫启动中起着重要作用。尽管天然细菌病原体在T. molitor中可能会口服感染，但仍在争论是否摄入受污染的食物会导致全身感染，以及目前未知口服免疫启动。我们首先试图通过将其暴露于被活或死革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体污染的食物中，以诱导t. molitor幼虫和成年人的免疫启动。我们发现，口腔摄入活细菌没有杀死它们，但是化粪池的伤口导致死亡率迅速。有趣的是，死亡或活细菌的消耗不能防止再感染，与受伤引起的启动形成对比。我们进一步研究了用各种活细菌病原体感染食物对幼虫中食物消耗，质量增益和粪便产量等变量的影响。这表明革兰氏阳性细菌的口腔污染诱导了行为反应和蠕动防御机制，即使此处未观察到免疫启动。我们发现，与用革兰氏阴性细菌或对照食物暴露于受污染的食物相比，在食物中暴露于革兰氏阳性细菌的幼虫减少了质量和/或产生更多的粪便。考虑到口腔感染既没有引起昆虫死亡，也没有引起启动引起启动，因此我们认为T. molitor中的免疫启动可能主要是作为对与伤口相关的感染风险而不是口腔摄入而不是口腔摄入的反应。
肿瘤细胞中 MARCHF3 降解 PARP1 引发树突状细胞中 cCAS-STING 激活，从而调节肝细胞癌中的抗肿瘤免疫
摘要 背景 对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的耐药性显著限制了肝细胞癌 (HCC) 患者免疫治疗的疗效。然而，免疫治疗耐药性的机制仍然不太清楚。我们的目的是在抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 治疗框架内阐明膜相关环 CH 型指 3 (MARCHF3) 在 HCC 中的作用。 方法 在对 ICI 表现出不同反应的 HCC 肿瘤的转录组谱中鉴定出 MARCHF3。在人类中，通过多重免疫组织化学评估 MARCHF3 表达与肿瘤微环境 (TME) 之间的相关性。此外，通过流式细胞术评估了肿瘤细胞中的 MARCHF3 表达和免疫细胞浸润。 结果 在对 ICI 有反应的患者的肿瘤中，MARCHF3 显著上调。HCC 细胞中 MARCHF3 表达的增加促进了树突状细胞 (DC) 成熟并刺激 CD8 + T 细胞活化，从而增强了肿瘤控制。从机制上看，我们确定 MARCHF3 是 DNA 损伤反应的关键调节因子。它通过 K48 连接的泛素化直接与聚（ADP-核糖）聚合酶 1 (PARP1) 相互作用，导致 PARP1 降解。该过程促进双链 DNA 的释放并激活 DC 中的 cCAS-STING，从而启动 DC 介导的抗原交叉呈递和 CD8 + T 细胞活化。此外，ATF4 转录调控 MARCHF3 表达。值得注意的是，PARP1 抑制剂奥拉帕尼增强了抗 PD-1 免疫疗法在皮下和原位 HCC 小鼠模型中的疗效。结论 MARCHF3 已成为 HCC TME 中免疫景观的关键调节因子，并且是 HCC 的有力预测生物标志物。将针对 DNA 损伤反应的干预措施与 ICI 相结合是一种有前途的 HCC 治疗策略。
引用：Klaihmon，P.，Khuhapinant，A.，Kheansaard，W.，Pattanapanapanapanasat，K。（2024）。细胞来源的微粒的内在化触发内皮
与非跨性切除术和健康的个体相比，在进行脾切除术的Thalassexymia患者中，循环MPS的水平显着升高，并且这些MPS中的大多数来自血小板和红细胞。10,11 Thalassexymia MPS的蛋白质组学分析表明，它们含有高水平的活性氧，热休克蛋白和其他伴侣蛋白，这可能促进thalassemia患者观察到的TEE过程。12我们还发现，Thalassexymia MPS对血小板激活和白细胞 - 血压 - 骨骼聚集的促凝作用。13最近，Kheansaard等。 通过增强促凝介质，炎症细胞因子以及内皮粘附分子的表达，证实了来自脾脏的患者的MPS诱导内皮细胞激活和随后的内皮单位细胞粘附。 14然而，尚未记录通过暴露于MP的上调的其他内皮促炎标记。 我们认为，对某些促炎基因（包括IL1B，IL6，CXCL8，CD40和CCL2）以及其细胞因子的更详细研究可能会提供一些重要的线索，以了解来自β-硫代硫0-甲状腺肿/HBE患者在寄生虫细胞上的潜在MPS的潜在作用。 因此，此处报道的研究的基本原理。13最近，Kheansaard等。通过增强促凝介质，炎症细胞因子以及内皮粘附分子的表达，证实了来自脾脏的患者的MPS诱导内皮细胞激活和随后的内皮单位细胞粘附。14然而，尚未记录通过暴露于MP的上调的其他内皮促炎标记。我们认为，对某些促炎基因（包括IL1B，IL6，CXCL8，CD40和CCL2）以及其细胞因子的更详细研究可能会提供一些重要的线索，以了解来自β-硫代硫0-甲状腺肿/HBE患者在寄生虫细胞上的潜在MPS的潜在作用。因此，此处报道的研究的基本原理。
Burdekin Basin水计划审查 - 提案声明Hinze大坝紧急行动计划
Hydraulics, 2012) .............................................................................................................................. 14 Table 5: Flood event triggers and actions for Seqwater ...................................................................................... 15 Table 6: Flood event notifications to external stakeholders ................................................................................ 20 Table 7: Significant dam seepage triggers and actions for Seqwater .................................................................. 26 Table 8: Structural damage indicators ............................................................................................................... 30 Table 9: Structural damage to the Dam triggers and actions for Seqwater .......................................................... 32 Table 10: Dam safety hazard notifications to external stakeholders ................................................................... 36 Table 11: Agency responsible for liaison with SDCC and initiation of Emergency Alert notifications ..................... 43 Table 12: List of streets in the 0 - 1 hour Time to Flood Dam Failure extent ......................................................... 46 Table 13: Information to gather prior to the phone call conversation with external stakeholders .......................... 78 Table 14: Identified structural failure modes for Hinze Dam ............................................................................... 83 Table 15: Incident management roles................................................................................................................ 93
PI3Kα抑制剂CYH33通过激活CD8+T细胞并促进脂肪酸代谢
抽象背景磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）经常在癌症中过度激活，并且在恶性细胞和免疫细胞中都起着重要作用。PI3Kα抑制剂对肿瘤微环境（TME）的影响仍然很大未知。在这里，我们研究了临床PI3Kα特异性抑制剂CYH33对TME的调节。检测到在免疫能力的背景下或无胸腺小鼠中Cyh33对鼠肿瘤的活性。单细胞RNA测序和多参数流式细胞仪，以确定TME的免疫分析。用原代鼠细胞进行了CYH33对免疫细胞的影响。结果CYH33在免疫能力的情况下表现出更有效的抗肿瘤活性。CYH33增强了CD8 + T和CD4 + T细胞的浸润和激活，同时衰减M2样巨噬细胞和调节性CD4 + T细胞。通过在CYH33治疗中诱导长期免疫记忆的诱导来证实记忆T细胞的增加。从机械上讲，CYH33通过巨噬细胞对M1表型的优先极化来缓解CD8 + T细胞抑制的膨胀。CYH33促进了TME中的脂肪酸（FA）代谢，而FA则增强了CD8 + T细胞在体外的活性。CYH33与FA合酶（FASN）抑制剂C75的组合协同抑制了肿瘤的生长，并增强了宿主免疫。结论CYH33诱导免疫激活并与FASN抑制剂协同，以进一步促进抗肿瘤免疫，从而获得了对PI3K抑制剂如何通过调节TME的活性并为PI3K和FASN在乳腺癌治疗中的并发靶向的理由。
VACCIMEL 是一种同种异体黑色素瘤疫苗，可有效触发针对新抗原和同种抗原以及肿瘤相关抗原的 T 细胞免疫反应
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