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World File Search Systemvemurafenib
处方信息的亮点
选择：•II级至IIIA NSCLC的成年患者，用于用Tecentriq Hybreza作为单一治疗（肿瘤切除和基于铂的化学疗法）基于PD-L1对肿瘤细胞的表达[参见临床研究（参见临床研究）]。•基于肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1表达，用于用Tecentriq Hybreza作为单一疗法的一线治疗的转移性NSCLC作为单一疗法[见临床研究（见14.2）]。•在确认存在BRAF V600突变的存在之后，用Tecentriq Hybreza与cobimetinib和vemurafenib结合治疗的不可切除或转移性黑色素瘤[见BRAF V600突变[见临床研究（14.5）]。
主题：IV输注的Lifileucel（Amtagvi）悬架
黑色素瘤占所有皮肤癌以及美国所有癌症死亡的不到2％。但是，黑色素瘤可能会迅速扩散。因此，早期诊断和治疗对于提高治愈率很重要。局部黑色素瘤的5年生存率为99.6％，区域差异为73.9％，远处转移的生存率为35.1％。Advanced melanoma, also known as unresectable or metastatic disease, are typically treated with immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (e.g., ipilimumab, cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab) and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor (e.g., encorafenib, vemurafenib, dabrafenib) with or without a MEK抑制剂（例如Trametinib，cobimetinib，Binimetinib）。免疫疗法的初始缓解率约为45％，复发率为10％，而BRAF/MEK抑制剂有效地收缩了肿瘤，但由于抗性而导致的复发率较高。对于持续进行性疾病，化学疗法是一种选择，但它表现出有限的反应率为4％至10％，中位总生存率约为7个月。
ATP1A1是黑色素瘤治疗的有前途的新靶标，其生理配体Bufalin可以抑制其恢复靶向治疗疗法
使用三种不同模型的黑色素瘤细胞系（CKIT，BRAF或NRA中的突变）实验。与其敏感的对应物相比，我们的发现始终显示出对靶向疗法的耐药性，分别获得靶向疗法的抗性，分别获得了对靶向疗法的耐药性。在mRNA和蛋白质水平上都观察到了这种增加（图2B，C）。此外，发现在Na+/K+-ATPaseαPUMP的同工型中，ATP1A1在敏感和耐药的MM074和HBL细胞系中均具有最高表达，并比较了四个同工型（ATP1A1-4）（ATP1A1-4）（图2D）。值得注意的是，MM161和MM161-R细胞系也表现出高水平的ATP1A3表达。这些结果提供了进一步的证据
药物是导致穿孔性皮肤病的原因
PD 是成人全身性疾病患者中观察到的皮肤病 [1]。虽然 Rapini 在 1989 年提供的分类已被广泛采用，但值得注意的是，PD 的分类仍然是一个需要进一步研究和统一的课题。PD 是一组罕见的疾病，最常与患者的肾脏疾病、糖尿病和代谢综合征有关，但也有药物诱发 PD 的报道。我们是第一个进行文献综述来总结由分子靶向治疗 (MTT) 药物（索拉非尼、尼洛替尼、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、维莫非尼、仑伐替尼、西罗莫司、贝伐单抗、奈昔单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗、特雷普利、苯达莫司汀-利妥昔单抗）引起的 PD 的人。MTT 药物是癌症治疗的主要方式之一，它通过抑制细胞生长来阻止癌细胞的生长。
dic.2021-3-1.pdf
选择的第一篇文章是有关所选主题的参考研究； Chan等。发表了对用dabrafenib和vemurafenib治疗的114例BRAF突破晚期黑色素瘤患者的回顾性分析。17疾病的进展，其中37例延长了正在进行的疗法（有或没有MEK抑制剂的BRAF抑制剂），而58例患者开始了新的治疗线或支持治疗。与另一组相比，经历了TBP的患者组的生存结果更好（PFS 6.9 vs 3.8个月[P <0.001]，OS 11.6对2.0个月[P <0.001]）。该研究还强调了一些积极的预后因素：根据恢复标准，低LDH水平和脑转移的存在，疾病负担低；在多元分析中，低疾病负担是唯一显示出统计学意义的因素。17
黑色素瘤的新组合疗法
Tran，K.B。 1,2,3和Shepherd，P.R。 1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。 我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。 我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。 通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。 异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。 进行物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。 rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。 v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。 VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。 我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。 有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。Tran，K.B。1,2,3和Shepherd，P.R。1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。当Axi被我们的内部VEGFR2抑制剂SN35332替换时，该组合还提供了协同效应，这表明组合效应可能是特定于途径的。在EMT，p53，TGF-β和血管生成标志途径中鉴定出与途径相关的合成致死性。最后，我们开发了一种对vemurafenib抗性的细胞系，并表明VEM + Axi的组合使肿瘤复合BRAF抑制疗法。一起，这项研究提供了黑色素瘤生物学中VEGF轴与BRAF信号传导之间的重要联系，并共同靶向这两个轴可以增强BRAF抑制疗法的疗效，不仅在BRAF-突变剂中，而且在BRAF-wild型肿瘤中。
托珠单抗和英夫利昔单抗治疗后，维莫非尼诱发的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征迅速恢复
摘要 背景 在过去几年中，免疫检查点抑制剂（例如 nivolumab）和靶向 BRAF 抑制剂极大地改变了转移性黑色素瘤的治疗结果。皮肤毒性是与常用的 BRAF 抑制剂维莫非尼相关的最常见不良事件 (AE)，影响超过 90% 的患者。据报道，先前接受过抗程序性细胞死亡-1 (抗 PD-1) 抗体治疗的患者会出现早发的与维莫非尼相关的严重 AE。长期使用全身性类固醇是严重或危及生命的 AE 的一线治疗方法。我们报告了一例女性病例，该女性患有与维莫非尼相关的严重且迅速恶化的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征，在单剂量给予 TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗与白细胞介素 (IL)-6 受体拮抗剂托珠单抗联合治疗后数小时病情缓解。病例介绍 一名 41 岁女性，接受单药 nivolumab 治疗后黑色素瘤进展。活检样本经重新检查，发现 BRAF V600E 突变。患者在最后一次使用 nivolumab 后仅 10 天就开始接受维莫非尼和考比替尼治疗。抗 BRAF 治疗第三天发现淋巴细胞减少，随后出现斑丘疹。随后，临床状况进一步恶化，该妇女因高热、呼吸和心脏循环衰竭、弥漫性皮疹、全身水肿和淋巴结肿大而急诊入院。诊断为毛细血管渗漏过度表达的 DRESS 综合征。给予单剂量托珠单抗后数小时心脏循环和肾功能得到改善。由于肝功能恶化、皮肤病变和粘膜炎，医生给患者开了一剂英夫利昔单抗，并在随后的 24 小时内病情显著改善。开始使用达拉非尼和曲美替尼，但随着英夫利昔单抗从患者血液中清除，药物毒性再次出现。结论 抗 IL-6 和抗 TNF-α 靶向治疗非常严重的 AE 可以立即缓解可能危及生命的症状，并减少住院时间和费用。维持治疗性英夫利昔单抗的血液浓度允许在维莫非尼相关 AE 发生后尽早改用达拉非尼。
卵巢癌：病理学回顾，重点关注其分子特征
或克唑替尼分别用于突变的 EGFR 或改变的 ALK 肺癌，以及维莫非尼用于突变的 BRAF 黑色素瘤。相比之下，OC 的治疗完全统一。最近的研究有助于表征它们的组织学亚型，并强调了这些肿瘤的异质性，具有显著的组织学、基因组学、预后和化学敏感性差异。不幸的是，这种对致癌作用和卵巢分子生物学的更好理解尚未转化为对我们患者的具体治疗进展。OCA 靶向治疗的绝大多数试验结果为阴性 (1)。贝伐单抗是唯一获得该适应症上市许可的创新疗法，但尚未确定预测性生物标志物来选择可从这种抗血管生成药物中受益的患者。在本文中，我建议综合文献中关于 OC 遗传学、形态学和这种癌症具体策略基础的数据。我们将考虑优化转化研究（高质量连续肿瘤样本、液体活检潜力、新的临床试验模型）、加速特定治疗方法的开发并从而改善患者个性化护理的建议。
SATB2神经rest类中充质程序的诱导驱动黑色素瘤侵袭和耐药性
黑色素瘤的最新基因组和SCRNA-SEQ分析表明，缺乏转移的复发遗传驱动因素，同时鉴定出与侵袭或耐药性相关的常见转录状态。为了测试转录适应是否可以推动黑色素瘤进展，我们使用了斑马鱼MITFA：BRAFV600E； TP53 - / - 模型，其中恶性进展的特征在于最小的遗传进化。我们进行了80个表观遗传/转录调节剂的过表达屏幕，并发现神经Crest - 间质发育调节剂SATB2以加速攻击性黑素瘤发育。其过表达诱导斑马鱼肿瘤和人黑色素瘤细胞系中的侵袭性形成和侵袭。SATB2结合并激活包括PDGFAB和SNAI2在内的神经rest调节剂。由SATB2引起的转录程序与已知的MITF低AXL高和AQP1 + NGFR1高药物抗性状态重叠，并在功能上驱动肿瘤的传播增强和对Vemurafenib在Vivo中的耐药性。总而言之，我们表明，SATB2向神经rest类中充质的程序转录的黑色素瘤转录可以促进自围候肿瘤的侵袭和耐药性。
SATB2 诱导神经嵴间充质样程序驱动黑色素瘤侵袭和耐药性
摘要 最近对黑色素瘤的基因组和 scRNA-seq 分析表明，转移缺乏复发的遗传驱动因素，同时确定了与侵袭或耐药性相关的常见转录状态。为了测试转录适应是否可以驱动黑色素瘤进展，我们使用了斑马鱼 mitfa：BRAFV600E；tp53-/- 模型，其中恶性进展的特征是遗传进化最少。我们对 80 种表观遗传/转录调节因子进行了过表达筛选，发现神经嵴间充质发育调节因子 SATB2 可加速侵袭性黑色素瘤的发展。它的过表达会诱导斑马鱼肿瘤和人类黑色素瘤细胞系中的侵袭性伪足形成和侵袭。SATB2 结合并激活神经嵴调节因子，包括 pdgfab 和 snai2。 SATB2 诱导的转录程序与已知的 MITF 低 AXL 高和 AQP1 + NGFR1 高耐药状态重叠，并在体内功能上驱动增强的肿瘤增殖和对维莫非尼的耐药性。总之，我们表明 SATB2 将黑色素瘤转录重连为神经嵴间充质样程序，可驱动原发性肿瘤的侵袭和耐药性。