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靶向治疗时代上尿路上皮癌与膀胱癌的分子谱比较：叙述性综述
上尿路上皮癌 (UTUC) 是一种罕见的肾盂或输尿管恶性肿瘤，约占尿路上皮癌 (UC) 的 5-10%，估计每年每 100,000 名居民中就有 1-2 例 (1)。虽然 UTUC 的组织学外观与膀胱癌 (UBC) 相似，但它表现出与 UBC 不同的特征 (2)。例如，UTUC 在中胚层衍生的上皮中发展 (3)，并且在手术中比 UBC 更具侵袭性 (1)。此外，UTUC 是一种与林奇综合征相关的恶性肿瘤，可由马兜铃酸 (AA) 诱发，而 UBC 很少与林奇综合征或 AA 暴露有关 (4 - 6)。这些差异表明 UTUC 和 UBC 代表两种不同的疾病实体。因此，治疗 UTUC 需要与 UBC 不同的临床管理策略，但现有的 UTUC 治疗方法实际上是从 UBC 的证据推断出来的；关于 UTUC 的证据不足，这可以归因于与 UBC 相比，其发病率低且临床试验中纳入的病例数较少。
上皮 - 间质转变对肺癌的临床影响，作为一种有助于治疗决定的生物标志物
在组织学上细分为腺癌（AC）（约有一半的NSCLC病例）和鳞状细胞con- Cinoma（SCC）（约占NSCLC病例的30％）。关于分期，在没有治疗方案的情况下，在转移性或高级阶段诊断出了一半以上的病例。在过去的几年中，诸如分子靶向药物和免疫疗法之类的创新疗法已经出现并导致了癌症治疗的总体改善。然而，NSCLC患者的全球5年生存率仍低于20％[Hirsch等，2017; Bray等，2018]。 即使在具有手术恢复肿瘤的局部阶段，5年的存活率也从IIA疾病的60％下降到第III阶段疾病的36％，以实现肺癌研究国际协会的第8版登台项目（IASLC）（IASLC）[GOLDSTRAW等，2016]。 有希望的和创新的策略正在进行中，尤其是在新辅助[Uprety等，2020]和辅助[Broderick，2020年； NCT02595944; NCT02486718; NCT02504372]上下文，可以改善NSCLC的戏剧性景观[Otaibi等，2019; Kris等人，2020年]。 尽管如此，这种决定性的预后还强调了进一步完善肿瘤特征的必要性，以改善临床患者的管理。然而，NSCLC患者的全球5年生存率仍低于20％[Hirsch等，2017; Bray等，2018]。即使在具有手术恢复肿瘤的局部阶段，5年的存活率也从IIA疾病的60％下降到第III阶段疾病的36％，以实现肺癌研究国际协会的第8版登台项目（IASLC）（IASLC）[GOLDSTRAW等，2016]。有希望的和创新的策略正在进行中，尤其是在新辅助[Uprety等，2020]和辅助[Broderick，2020年； NCT02595944; NCT02486718; NCT02504372]上下文，可以改善NSCLC的戏剧性景观[Otaibi等，2019; Kris等人，2020年]。尽管如此，这种决定性的预后还强调了进一步完善肿瘤特征的必要性，以改善临床患者的管理。
MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
PIKfyve 抑制剂对人类鼻腔上皮和小鼠呼吸道病毒感染的泛抗病毒作用
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证下提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 8 月 12 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.08.11.553035 doi：bioRxiv 预印本
类器官模型肺上皮祖细胞中致癌 KRAS 激活的转录标志
Antonella FM Dost, 1 , 2 , 3 , 17 Aaron L. Moye, 1 , 2 , 3 , 17 Marall Vedaie, 4 , 5 Linh M. Tran, 6 Eileen Fung, 7 Dar Heinze, 4 , 8 Carlos Villacorta-Marting, 5 , 19 , Ryan Heman Julian H. Kwan, 9 , 10 Benjamin C. Blum, 9 , 10 Sharon M. Louie, 1 , 2 , 3 Samuel P. Rowbotham, 1 , 2 , 3 Julio Sainz de Aja, 1 , 2 , 3 Mary E. Piper, 11 Preetida J. Bhetariya , 1 , 1 , T Roderick . Bronson, 12 Andrew Emili, 9 , 10 , 13 Gustavo Mostoslavsky, 4 , 8 Gregory A. Fishbein, 14 William D. Wallace, 14 , 15 Kostyantyn Krysan, 6 Steven M. Dubinett, 6 , 16 Jane Yanaga , 17 , 4 , 4 * Darrell * N. , * and Carla F. Kim 1 , 2 , 3 , 18 , * 1 Stem Cell Program and Divisions of Hematology/Oncology and Pulmonary Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA 2 Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, MA 02133 Department of Genetics, Harvard Medical School, MA, Boston 5, USA 4 Center for Regenerative Medicine of Boston University and Boston Medical Center, Boston, MA 02118, USA 5 The Pulmonary Center and Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA 6 Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, University of Los Angeles, Los Angeles, CA, David Geffen School of Medicine, CA cine at UCLA, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA 8 Section of Gastroenterology and Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA 9 Center for Network Systems Biology, Boston University, Boston, MA 02118, USA 10 Department of Biochemistry, Boston University School of Medicine, MA, MA of Public Health, Department of Biostatistics, Boston, MA 02115, USA 12 Rodent Histopathology Core, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA 13 Department of Biology, Boston University, Boston, MA 02215, USA 14 Department of Pathology and Laboratory Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA 15 Department of Pathology, Keck School of Medicine of USC, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033, USA 16 Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA 17 These authors contributed equally 18. Contact: Contact Letters: Connected with Legal. JY), dkotton@bu.edu (DNK), carla.kim@childrens.harvard.edu (CFK) https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.07.022
与囊性纤维化药物有关的支气管上皮细胞的独特脂质特征，包括trikafta
在过去的5年中，一些研究调查了脂质组成和质膜动力学在囊性纤维化贩运中的作用（CF）跨膜电导调节剂（CFTR），阴离子在CF中有缺陷。已经报道了胆固醇和神经酰胺，包括短链的胆固醇和神经酰胺，在质膜中形成CFTR簇中的作用（2），以及由磷脂酰丝氨酸触发的CFTR的稳定性（3）。对细胞膜上CFTR稳定的重要贡献也来自Flippase（4）的作用，该酶是已知的酶调节磷脂在细胞膜上的运动。最近，Bear及其同事证明膜胆固醇在CFTR活性中起着重要作用（5）。尽管这项工作清楚地表明了脂质组成在CFTR运输和活动中的关键作用，但据我们所知，尚未有针对整个脂质体和尚未选择脂质物种的CF相关细胞模型的未靶向脂质分析。高分辨率液相色谱 - 质谱法（LC-MS）代表了非靶向脂质组学的关键资源，因为它允许在生物维泳，细胞和组织中识别和量化数百种单个脂质物种的可能性（6）。脂质组学已应用于许多不同的人体组织，例如大脑（7、8），肝（9），肾脏（10）和肺（11）。令人惊讶的是，与其他“ Ome”相比（12，13），人支气管上皮的脂质组的研究较少。相反，负面很少有论文描述了针对支气管上皮的脂质组学的分析工作（14），而与CF研究相关的大多数脂肪组学工作都是在血浆中（15、16）和BAL液体（17、18）中进行分析和生物标志物发现的。在细胞水平上，除了促进更好的CFTR折叠和贩运外，成功的CFTR救援动作可能与细胞膜的整体脂质组成的重大变化有关，这可能有利于或对比营救本身。几项研究部分解决了这一点：在S1P信号通路（19，20）的最新作品中，提出了鞘脂脂质对CF病理学的消息传递作用的积极影响。
上皮竞争确定基因治疗的潜力抑制法科尼贫血的口腔癌风险
fanconi贫血（FA）是一种可遗传的综合征，其特征是DNA损伤修复缺陷，频繁畸形以及骨髓衰竭，白血病，粘膜头和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的风险显着升高。造血干细胞基因疗法可以预防骨髓衰竭和降低白血病风险，但降低HNSCC风险的粘膜基因疗法仍未受过测试。主要的知识差距包括对基因校正的细胞谱系如何通过口服上皮传播的方式不完整的理解，哪些递送参数对于确保有效的基因校正至关重要。为了回答这些问题，我们扩展了一个基于代理的口服上皮模型，包括将基因校正原位传递到FA细胞以及具有和没有基因校正的细胞谱系之间的竞争动力学。我们发现，只有具有实质性增殖优势的基因校正谱系（抵抗基础层的替代概率）才能扩散在临床上相关的时间表上，并且这些时间≥0。1个谱系最初在校正后几代人的损失风险很高。将基因校正传递到许多细胞中，可以最大程度地减少损失的风险，而在组织内部的许多不同位置的传递可最大化扩散率。为了确定粘膜基因治疗对防止克隆膨胀突变的影响，我们比较了有或没有基因校正的模拟组织切片中TP53突变的预期负担。我们发现，当FA细胞具有升高的基因组不稳定性或TP53依赖性增生优势时，基因校正可以大大减少促肿瘤突变的积累。该模型说明了计算框架确定治疗成功的关键决定因素，以实现实验优化并支持新颖和有效的基因治疗应用。
PARP抑制剂维持治疗对新诊断的晚期上皮卵巢癌的影响：荟萃分析
1 inha大学医院，Inha大学医学院，伊利诺大学医学院，英式共和国，韩国共和国2，阿乔大学医学院妇产科，苏旺 - 苏顿医学院，吉昂·苏（Suwon-si），吉昂·尼（Suwon-Si），吉隆基 - 多（Gyeonggi-Do） 4 Center for Gynecologic Cancer, Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang-si, Gyeonggi-do, Republic of Korea, 5 Department of Obstetrics and Gynecology, Ewha Womans University Mokdong Hospital, Ewha Womans University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea, 6 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Republic of Korea, 7 Department of Obstetrics and Gynecology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Republic of Korea, 8 Department of Obstetrics and Gynecology, Yongin Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Yongin-si, Gyeonggi-do, Republic of Korea, 9 Department of Obstetrics and Gynecology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea, 10大韩民国Gyonggi-do，Seongnam-si的首尔国立大学Bundang医院妇产科inha大学医院，Inha大学医学院，伊利诺大学医学院，英式共和国，韩国共和国2，阿乔大学医学院妇产科，苏旺 - 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气液界面培养系统 | PromoCell
在气液界面 (ALI) 生长的分化原代细胞的转录谱与体内气道上皮非常相似，这表明使用原代培养物和存在气液界面对于重现气道上皮生物学非常重要。此外，不同人类供体内部和之间的气管和支气管来源细胞之间非常相似，这表明气道细胞具有特有的强大表达谱 [1]。因此，体外 ALI 模型被推荐用于研究呼吸道的生理和病理生理反应、分子事件以及不同细胞类型的作用方式和相互作用 [2]。分化良好的体外气道上皮培养物的特点是形成假复层上皮和相邻环境之间的屏障功能。尽管气道上皮细胞在塑料上的二维培养中不会分化，但它们在气液界面的多孔膜上生长时可以发生粘液纤毛分化。气液界面通过支持上皮细胞的分化来实现上皮细胞的极化[3]。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
背景，意义和假设：沙眼衣原体（CTR）是一种强制性细胞内病原体，是细菌性传播感染（STI）的主要原因。尽管通常无症状，但感染可能会发展为上等生殖道，并可能导致严重的生殖健康后遗症，例如骨盆炎性疾病，异位妊娠，甚至不育（如果未经治疗）。全国有160万例案件，直接终身费用超过6.9亿美元，CTR被认为是主要的公共卫生负担。一些人自发清除感染，这些感染归因于宿主的适应性免疫。然而，研究还表明，感染可能会持续存在，并重新感染表明长期保护性免疫充其量是部分部分。尽管对CTR感染的适应性免疫反应已充分表征，但主动感染如何影响宿主的先天免疫力，尤其是在CTR-上皮界面上仍未开发。此外，通常会忽略存在未感染的旁观者细胞的宫颈上皮感染期间宿主反应的表征，而不是使用完全感染的上皮单层感染模型，其中在单个时间点感染后在单个时间点收集样品。这进一步强调了在感染过程中调查跨多个时间点的宿主反应的需求，这可能对CTR存活和扩散有影响。宫颈上皮位于CTR -HOST相互作用的中心，因为它是感染的主要部位。可溶性因子在内，包括干扰素（IFN）在感染微环境中产生丰富的。上皮相关的IFN（例如IFNβ和IFNλ）以自分泌和旁分泌方式通过JAK-STAT途径驱动IFN刺激的基因（ISGS）的表达。由于大多数ISG是推定的抗菌剂，因此累积上皮反应通常是抗菌剂，有助于病原体限制。因此，感染上皮细胞中的细胞因子信号传导通常是颠覆病原体的目标。我们最近表明，CTR可以抑制完全感染的上皮单层的上皮IFN反应。这与该领域所谓的CTR上皮宿主免疫生物学相反，通常被视为促炎性。为了调和观察到的减毒上皮IFN与当前炎症性CTR上皮相互作用的概念，我们假设旁观者细胞对于塑造细胞因子环境至关重要，并且在塑造上皮IFN反应的失调可能对CTRENSINCAINS产生导致的影响。