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World File Search System与髓系
Del Fresno, C. 和 Sancho, D. (2020)。髓系细胞在感知...
Del Fresno, C., & Sancho, D. (2020)。髓样细胞在感知组织损伤方面的作用。Current Opinion in Immunology, 68 , 34-40。doi:10.1016/j.coi.2020.08.006
光学基因组图谱作为儿童急性髓系白血病的诊断工具
简单总结：儿童急性髓系白血病 (AML) 的治疗根据多种复发性遗传畸变进行分层，需要检测不同的诊断方法，如核型分析和荧光原位杂交 (FISH)。本研究旨在分析光学基因组图谱 (OGM) 作为一种新的一体化方法，是否可以识别核型分析描述的所有分层相关遗传畸变。因此，我们用 OGM 分析了 24 名儿童 AML、双系白血病和混合表型急性白血病患者在诊断时收集的冷冻骨髓和血细胞。将 OGM 的结果与核型分析和 FISH 的常规诊断结果进行了比较。我们表明 OGM 有很大潜力解决细胞遗传学的局限性，甚至可以识别新的结构畸变，这些畸变可用于监测没有 MRD 标记的患者的微小残留病 (MRD)。
推动 CAR-T 干细胞靶向治疗急性髓系白血病：成功之路
摘要：目前急性髓系白血病 (AML) 患者的治疗效果不令人满意，复发率高，总体生存率低。越来越多的证据表明，白血病干细胞 (LSC) 及其所在的骨髓 (BM) 白血病微环境在 AML 进化和化学耐药性中起着至关重要的作用。因此，未来旨在改善 AML 治疗方案的策略很可能针对 LSC 及其微环境。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤方面非常成功，并且在 AML 中取得类似的结果非常可取。目前，我们正处于 CAR T 细胞在 AML 中的应用的开端，有几项临床前研究和一些早期临床试验。然而，缺乏白血病特异性靶点、疾病的遗传和表型异质性以及白血病引起的 BM 微环境重塑限制了 CAR T 细胞在 AML 中的应用。本文，我们在使用 CAR T 细胞进行治疗靶向的背景下回顾了 AML-LSC 和 AML-BM 生态位特征。我们总结了 CAR T 细胞在 AML 治疗中的应用的最新进展，并讨论了剩余的治疗挑战以及克服这些挑战的有希望的新策略。
协同药物组合促进急性髓系白血病产生耐药性
摘要 联合疗法是癌症治疗的重要组成部分，常用于克服或预防耐药性。临床前筛选策略通常优先考虑协同药物组合；然而，抗生素组合的研究表明，协同药物相互作用会加速耐药性的出现，因为对一种药物的耐药性会削弱两种药物的疗效。在本研究中，我们旨在使用活细胞成像确定协同作用是否驱动癌细胞系产生耐药性。与之前的肿瘤进化模型一致，我们发现在控制活性时，药物协同作用与产生耐药性的概率增加有关。我们证明这些观察结果是协同作用的预期结果：协同组合中抵抗药物的适应度效益大于非协同组合。这些数据对于旨在开发具有强大和持久疗效的新型癌症治疗组合的临床前策略具有重要意义。
靶向髓系趋化作用逆转前列腺癌治疗耐药性
Christina Guo, Adam Sharp, Bora Gurel, Mateus Crespo, Ines Figueiredo, Suneil Jain, Ursula Vogl, Jan Rekowski, Mahtab Rouhifard, Lewis Gallagher, Wei Yuan, Suzanne Carreira, Khobe Chandran, Alec Paschalis, Ilaria Colombo, Anastasios Stathis, Claudia Beren, George Ruth, George Good Addle, Karen E. Swales, Jason Malia, Denisa Bogdan, Crescens Tiu, Reece Caldwell, Caterina Aversa, Ana Ferreira, Antje Neeb, Nina Tunariu, Daniel Westaby, Juliet Carmichael, Maria de los Dolores Fenor de la Maza, Christina Yap, Ruth Bad Matthews, Hannah Bad Matthews, Toby Holly, Holly Parson, Ruth Parson naes, Penny Flohr, Jesus Gil, David Waugh, Shaun Decordova, Anna Schlag, Bianca Calì, Andrea Alimonti & Johann S. de Bono
儿童急性髓系白血病的表观遗传修饰与靶向治疗
急性髓系白血病 (AML) 是一种由造血祖细胞的基因改变和表观遗传失调引起的血液系统恶性肿瘤。尽管近几十年来预后有所改善，但三分之一的 AML 儿童仍然面临复发风险。表观遗传失调已被证实在髓系白血病发生过程中起着重要作用。与基因改变相比，表观遗传修饰通常是可逆的，这为表观遗传靶向治疗的发展打开了大门。在这篇综述中，我们概述了表观遗传改变的概况，描述了表观遗传靶向治疗的最新进展，并密切关注表观遗传异常在儿童 AML 精准治疗和联合治疗中的潜在价值。
吖啶黄靶向髓系白血病细胞中的致癌 STAT5 信号
图 1 吖啶黄 (ACF) 对 K562 细胞生长和存活的影响。A，用不同浓度的 ACF 或未用 ACF (PBS) 处理 K562 细胞 72 小时。通过 MTT 和台盼蓝染料排斥试验确定细胞活力（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。标明了 IC 50 值。B，用不同浓度的原黄素处理细胞，通过 MTT 试验确定活细胞百分比（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。显示了原黄素和台盼蓝的化学结构。C，用未用 ACF (PBS) 或用浓度增加的 ACF 培养 72 小时的细胞用 AnnexinV 和 APC 染色，通过流式细胞术确定凋亡细胞百分比。显示了一个代表性实验（左图）。数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示。使用双向方差分析和 Holm-Sidak 多重比较检验来检验 ACF 处理对细胞凋亡的重要性 (* P < 0.05; *** P < 0.0001)。D，使用所示抗体 (n = 3) 通过蛋白质印迹法分析培养 48 小时或 72 小时且 ACF 浓度不断增加的 K562 细胞的蛋白质提取物。肌动蛋白作为上样对照
实施针对急性髓系白血病的功能精准医学肿瘤委员会
（1）难治性或复发性 (R/R) AML 患者，尤其是老年患者，治疗选择有限，生存率仍然很低 (1, 2)。基因组分析有助于揭示 AML 的生物学基础、异质性和克隆进化，并突出了新的治疗靶点和亚组 (3–6)。FLT3 抑制剂 (FLT3i) 米哚妥林 (7) 和吉特替尼 (8)、IDH1 突变抑制剂 ivosidenib (9) 和 IDH2 突变抑制剂 enasidenib (10) 为 AML 患者提供了新的基因指导治疗选择。然而，只有一小部分患者携带这些突变，对基因指定的治疗有反应的患者就更少了 (11, 12)。此外，通常没有可操作的突变来指导治疗决策，许多疗法甚至没有任何已证实的（基因组）生物标记 (13, 14)。例如，BCL2 抑制剂 (BCL2i) venetoclax 可在 AML 治疗中提供显著的临床益处，但我们缺乏有效的生物标志物来识别可能受益的患者 (15–17)。我们和其他人已经利用高通量离体测试 AML 细胞来功能性地识别药物反应模式 (18–24)。Beat AML 研究报告了在 562 个生物库 AML 患者样本中结合基因组分析对 122 种小分子抑制剂进行功能测试的情况 (23)。Snijder 和同事应用基于图像的药物测试检测 (药镜检查) 来证明该检测可以预测化疗的临床反应 (21)。流式细胞术也已用于量化不同细胞亚群的反应 (19, 25–27)。然而，其中许多研究都是回顾性的，缺乏功能和分子数据的整合。需要在临床决策过程中前瞻性地实施这些检测。在这里，我们在 AML 患者细胞中对多达 347 种新兴和 168 种已批准的抗癌药物进行了体外药物敏感性和耐药性测试 (DSRT)。对个别患者的分子和功能数据进行了解释和整合，以考虑 R/R AML 患者的新治疗方案。为了实时将结果用于临床转化，我们设计了一种多学科功能精准医学
吖啶黄靶向髓系白血病细胞中的致癌 STAT5 信号
图 1 吖啶黄 (ACF) 对 K562 细胞生长和存活的影响。A，用不同浓度的 ACF 或未用 ACF (PBS) 处理 K562 细胞 72 小时。通过 MTT 和台盼蓝染料排斥试验确定细胞活力（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。标明了 IC 50 值。B，用不同浓度的原黄素处理细胞，通过 MTT 试验确定活细胞百分比（数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示）。显示了原黄素和台盼蓝的化学结构。C，用未用 ACF (PBS) 或用浓度增加的 ACF 培养 72 小时的细胞用 AnnexinV 和 APC 染色，通过流式细胞术确定凋亡细胞百分比。显示了一个代表性实验（左图）。数据以三次独立实验的平均值 ± SD 表示。使用双向方差分析和 Holm-Sidak 多重比较检验来检验 ACF 处理对细胞凋亡的重要性 (* P < 0.05; *** P < 0.0001)。D，使用所示抗体 (n = 3) 通过蛋白质印迹法分析培养 48 小时或 72 小时且 ACF 浓度不断增加的 K562 细胞的蛋白质提取物。肌动蛋白作为上样对照
回顾儿童急性髓系白血病 (AML) 的新兴靶向疗法
摘要：尽管风险分类、多药化疗强化、干细胞移植和支持性护理指南取得了进展，但急性髓系白血病 (AML) 儿童的复发率仍然很高。复发/难治性 AML 儿童亚组的预后仍然很差。众所周知，化疗强化已经达到上限，受到急性和慢性毒性的限制，因此需要采用替代治疗方法。在过去几年中，我们对 AML 的疾病生物学和关键分子通路的了解不断加深，产生了多种针对这些特定通路的新药。本综述总结了抗体药物偶联物 (ADC)、小分子抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂，重点介绍了目前正在进行临床评估或即将在复发/难治性 AML 儿童早期试验中开放的药物。