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神经前体细胞通过激活干扰素γ途径来挽救RETT综合征的症状
神经前体细胞（NPC）在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定，它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此，我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征（RTT）是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养，我们证明，通过感知病理环境，NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复，典型的MECP2有效神经元。在体内，我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制，我们分析了移植动物的转录范围，并揭示了干扰素γ（IFNγ）途径的可能涉及的可能涉及。因此，我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力，以及MECP2降低模型的运动和认知改变，从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
DDX3X 的饱和基因组编辑阐明了生殖系和体细胞变异的致病性
图 1 实验设计 A) 对于每个外显子，在 5' 和 3' 端设计两个独立的 sgRNA 和相关的 HDR 变体文库。B) 将 sgRNA 和 HDR 变体文库一起转染到表达 LIG4 -KO Cas9 的 HAP1 细胞中。sgRNA 指导 Cas9 介导的双链 DNA 切割到目标外显子。HDR 利用质粒文库作为修复模板，将单个感兴趣的 DDX3X 变体整合到每个细胞的内源位点中。每个供体模板还携带 1-3 个 NGG PAM 位点和原型间隔物的同义变化，防止重新切割。由于 DDX3X 是必需的，消除基因功能的变体会导致这些细胞死亡。我们在第 4、7、11、15 和 21 天对细胞进行取样，并对基因组 DNA 进行深度测序以量化变体的丰度。我们预计功能性错义（紫色）和同义变体（Syn，蓝色）仍然丰富，而功能丧失变体（LOF，红色）和有害错义（黄色）变体将从培养物中耗尽。
体细胞染色体嵌合体的动态特性、遗传-环境相互作用以及疾病和衰老的治疗机会
背景：体细胞染色体嵌合体是指个体中存在染色体组（例如正常和异常）不同的细胞群。染色体嵌合体与多种疾病状况和衰老有关。研究表明，体细胞基因组变异的染色体异常细胞数量可能不稳定。因此，嵌合率在个体发育过程中会动态变化。此外，疾病严重程度和嵌合率之间似乎存在相关性。高嵌合率通常与严重的疾病表型有关，而低水平嵌合通常见于较轻的疾病表型或可能未受影响的个体。在此，我们假设体细胞染色体嵌合体的动态性质可能是由遗传-环境相互作用引起的，从而为相关疾病和衰老创造了治疗机会。结论：遗传-环境相互作用似乎促成了体细胞嵌合体的动态性质。因此，对细胞群的外部影响可能会改变核型正常和异常细胞的比例，有利于增加没有染色体重排的细胞数量。考虑到体细胞染色体嵌合体在健康和疾病中的作用，我们假设人为改变体细胞嵌合体率可能对患有相关疾病和/或行为或生殖问题的个体有益。此外，此类治疗程序可能有助于抗衰老策略（即通过降低染色体嵌合体水平来实现年轻化），从而延长寿命。最后，该假设似乎适用于任何类型的体细胞嵌合体。
实体肿瘤样本中潜在可操作的体细胞致癌突变的鉴定及其临床影响
摘要背景：越来越多的抗癌治疗药物针对多种不同肿瘤类型表达的特定突变蛋白。这些疗法的成功使用取决于患者肿瘤内是否存在可产生临床疗效或耐药性的体细胞突变。方法：我们的研究旨在确定 47 种癌症相关基因中潜在可靶向的复发性体细胞热点突变的类型、频率、重叠和功能性蛋白质组学效应，这些基因位于多个疾病部位，可能成为使用现有药物或临床开发中药物的潜在治疗靶点。结果：使用 MassArray 技术，在分析的 1300 个患者肿瘤中，571 个（43.9%）至少有一个体细胞突变。在 30 个不同的基因中发现了突变。KRAS（16.5%）、PIK3CA（13.6%）和 BRAF（3.8%）是最常见的突变基因。前列腺（10.8%）的体细胞突变数量最少，而肉瘤中未发现任何突变。眼黑色素瘤 (90.6%)、子宫内膜癌 (72.4%) 和结直肠癌 (66.4%) 的突变数量最多。我们注意到肿瘤不同部位 (94%) 和匹配的原发性和转移性样本 (90%) 中的突变具有高度一致性。KRAS 和 BRAF 突变是互斥的。突变共现主要涉及 PIK3CA 和 PTPN11 ，以及 PTPN11 和 APC 。反相蛋白阵列 (RPPA) 分析表明，与野生型肿瘤相比，突变肿瘤中的 PI3K 和 MAPK 信号通路发生更大改变。结论：热点突变分析是一种敏感、高通量的方法，可用于识别与癌症分子疗法具有临床相关性的突变，并且可能有助于识别基因型驱动的临床试验的新机会。
单细胞长读全基因组测序揭示人类大脑中的体细胞转座子活性
MD，美国。4. DeepSeq，诺丁汉，英国。5. 乌普萨拉大学免疫学、遗传学和病理学系生命科学实验室，瑞典乌普萨拉。6. 莱斯大学计算机科学系，美国德克萨斯州休斯顿主街 6100 号。* 通讯作者；贡献相同摘要单细胞 DNA 测序的出现揭示了基因组变异的惊人动态，但未能表征在种系水平上具有深远影响的较小到中等尺寸的变异。在这项工作中，我们利用单细胞长读测序发现了三个大脑中的新动态。这为了解单个细胞基因组的动态提供了关键见解，并进一步强调了转座因子的大脑特定活动。主要单细胞全基因组扩增（WGA）使通常使用短读在低覆盖率 1 下进行的单细胞全基因组测序（scWGS）成为可能，它通常只能检测 Mb 级 CNV，尽管据报道识别了 > 50kbp 的 CNV 2 。无论如何，许多预期的变体（如 Alu 或 LINE 变体）都被遗漏了。这些转座因子 (TE) 家族是最丰富和活跃的转座子，总共占人类基因组的约 27% 3 ，并有助于健康神经元 4 和神经退行性疾病 5–7 的重组。同时，长读测序的出现使得准确检测 Alu 或其他转座子介导的突变成为可能 8 。最近有报道称，在液滴中使用等温多重置换扩增 (MDA) (dMDA) 进行 WGA 后，在 T 细胞上使用长读 scWGS (scWGS-LR) 来组装单个细胞的一个基因组。然而，它的成本很高，而且由于嵌合体和扩增子大小限制，完整性有限 9 。尽管如此，这为进一步探索类似的方法是否能为单细胞的基因组变异提供新的见解开辟了新领域。
长的体细胞DNA重复扩张驱动亨廷顿疾病的神经退行性
亨廷顿疾病（HD）是一种致命的遗传疾病，其中大多数纹状体投射神经元（SPN）退化。有关HD发病机理的中心生物学问题是亨廷顿蛋白（HTT）基因中引起疾病的DNA重复膨胀（CAG N）如何导致数十年的明显潜伏期后神经变性。遗传的HTT等位基因具有更长的CAG重复急性疾病发作；这种重复的长度也随时间变化，产生了体细胞镶嵌性，调节DNA重复稳定性的基因可能会影响高清年龄。了解细胞的CAG重复长度与其生物学状态之间的关系，我们开发了一种单细胞方法，用于测量CAG重复长度以及全基因组RNA的表达。我们发现，HTT CAG重复在HD-vulnerable SPN中从40-45个CAG扩展到100-500+ CAG，而在其他纹状体细胞类型中则不扩展，而这些长的DNA重复扩展在不同时间通过单个SPN获得。令人惊讶的是，从40个CAGS的体细胞膨胀对基因表达没有明显的影响 - 但是具有150-500+ CAGS的神经元具有深刻的基因表达变化。这些表达的变化涉及数百个基因，并在进一步的CAG重复扩张旁边升级，侵蚀了阳性，然后神经元同一性的负面特征，并在衰老/凋亡基因的表达中达到顶峰。跨高清阶段的纹状体神经元丧失率反映了神经元进入该生物学变形状态的速率。我们得出的结论是，在HD过程中的任何时候，大多数神经元具有无害的（但不稳定的）亨廷顿基因，而HD发病机理几乎是神经元生命的DNA过程。我们的结果表明，纹状体神经元中的HTT CAG重复进行数十年的生物学安静膨胀，因此，由于它们异步越过高阈值，因此SPN会使SPN迅速和异步变性。
回顾性鉴定标记稀有体细胞多能性潜能的细胞内在因素
Naveen Jain, 1 Yogesh Goyal, 2 , 3 , 4 , 5 Margaret C. Dunagin, 5 Christopher J. Cote, 5 Ian A. Mellis, 6 Benjamin Emert, 6 Connie L. Jiang, 1 Ian P. Dardani, 5 Sam Reffsin, 5 Miles Arnett, 5 Wenli Yang, 7 , 8 , 9 和 Arjun Raj 5 , 10 , 11 ,* 1 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与分子生物学研究生组遗传学与表观遗传学项目，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 2 西北大学范伯格医学院细胞与发育生物学系，伊利诺伊州芝加哥 60611，美国 3 西北大学合成生物学中心，伊利诺伊州芝加哥 60611，美国 4 范伯格医学院 Robert H. Lurie 综合癌症中心西北大学医学院，伊利诺伊州芝加哥 60611，美国 5 宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程系，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 6 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院基因组学和计算生物学研究生组，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 7 宾夕法尼亚大学医学系，宾夕法尼亚州费城，美国 8 宾夕法尼亚大学再生医学研究所，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 9 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宾夕法尼亚心血管研究所，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 10 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学系，宾夕法尼亚州费城 19104，美国 11 主要联系人 *通信地址：arjunrajlab@gmail.com https://doi.org/10.1016/j.cels.2024.01.001
作者校正：用指甲油烘干机辐射后哺乳动物细胞中的DNA损伤和体细胞突变
s1r-提案1，即DNA构象取决于“磷酸基团水化的经济学”所确定的，引起了相当大的兴趣”。的核心是，在DNA的a和z形式中，相邻的磷酸基团沿多核苷酸链之间的距离比B形链的距离短，因此，尽管水分子可以在A和Z中形成氢分子在A和Z之间形成氢分子，但对于B。这些建议是基于对相邻核苷酸中带电的磷酸盐氧和水氧的位置的距离的调查。与B-DNA中的情况相反，A-形式和Z形式中的Phosphate基团的水合被认为是“经济”的，因为B-DNA中的各种磷酸基团被称为“单独水合”。这个“水合经济”的概念被提出为B-A和B-Z转变的根本原因，当DNA的水合程度降低时，这两者都会出现，基于脱水将有利于与水分子更经济相互作用的构象。Saenger等。1还考虑了盐和有机极性溶剂对DNA所采用的构象的影响，并确定“如果添加盐或有机极性溶剂，则从DNA中撤出水分子，并且水合会变得更加经济化”。从这个论点中，DNA附近的盐将有利于
珊瑚体细胞和精子的突变意味着终生干细胞更新和细胞谱系选择
在许多动物中，生殖系在胚胎发生早期就已分化，因此只有在生殖细胞中积累的突变才会被后代遗传。这一发育过程的例外可能表明已经进化出其他机制来限制有害突变积累的影响。石珊瑚是可以存活数百年的动物，人们一直认为它们从体细胞组织中产生配子。为了澄清关于珊瑚生殖系-体细胞区别的相互矛盾的证据，我们对亲本珊瑚分支及其精子库进行了高覆盖率的全基因组测序和技术重复。我们确定了每个亲本分支独有的胚胎后单核苷酸变异 (SNV)，然后检查每个 SNV 是否由各自的精子库共享。26% 的胚胎后 SNV 由精子共享，74% 则不是。我们还确定了生殖系 SNV，即存在于精子中但不存在于亲本中的 SNV。这些数据表明，自我更新的干细胞在群落的成年期会分化为生殖细胞和体细胞，而 SNV 率和模式在干细胞、体细胞和生殖细胞谱系中存在显著差异。除了为后生动物生殖细胞的进化提供信息外，这些见解还揭示了珊瑚如何产生应对全球气候变化所必需的适应性多样性。
低频体细胞突变是在热带树中遗传的吉安氏菌和Sextonia rubra
体细胞突变可能在植物进化中起作用，但与植物体细胞突变有关的常见期望仍未得到充分的测试。与大多数动物不同，假定植物种系在发育后期被搁置，这导致人们期望植物会沿生长积累体细胞突变。因此，对躯体突变的命运做出了一些预测：突变在植物组织中的频率通常很低。高频的突变具有更高的代际传播的机会。树的分支拓扑决定了突变分配；暴露于紫外线（紫外线）辐射会增加诱变。为了深入了解植物中突变的积累和传播，我们产生了两个高质量的参考基因组和一个独特的数据集，该数据集的60个高覆盖范围 - 整体 - 基因组序列的两种热带树种，番茄科植物（Fabaceae）（fafaceae）（fafaceae）和sextonia rubra（lauraceae）。，我们在D.圭亚那的D. guianensis中发现了15,066个从头突变，在S. rubra中发现了3,208个，令人惊讶的是，几乎全部都以低频发现。我们证明1）低频率突变可以传输到下一代； 2）突变系统发育偏离树的分支拓扑； 3）突变率和突变光谱并不明显受到紫外线暴露差异的影响。总的来说，我们的结果表明，植物生长，衰老，紫外线暴露和突变速率之间的联系比通常想象的要复杂得多。