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World File Search System共价
机器学习模型用于研究针对半胱氨酸的蛋白质组共价配体能力
摘要：机器学习 (ML) 识别共价配位位点可能会加速靶向共价抑制剂的设计，并有助于扩大可用药的蛋白质组空间。本文我们报告了基于树的模型和卷积神经网络 (CNN) 的严格开发和验证，这些模型和神经网络是在新近整理的数据库 (LigCys3D) 上训练的，该数据库包含近 800 种蛋白质中的 1,000 多个配位半胱氨酸，由蛋白质数据库中的 10,000 多个三维结构代表。树模型和 CNN 的未见测试分别产生了 94% 和 93% 的 AUC（受试者工作特征曲线下面积）。基于 AlphaFold2 预测的结构，ML 模型以超过 90% 的召回率重现了 PDB 中新配位的半胱氨酸。为了协助共价药物发现社区，我们报告了 392 种人类激酶中预测的可配体半胱氨酸及其在序列比对激酶结构（包括 PH 和 SH2 结构域）中的位置。此外，我们还发布了可搜索的在线数据库 LigCys3D（https://ligcys.computchem.org/）和网络预测服务器 DeepCys（https://deepcys.computchem.org/），这两个数据库都将通过包含新发布的实验数据不断更新和改进。本研究代表了迈向由机器学习主导的大型基因组数据和结构模型集成的第一步，旨在为下一代共价药物发现注释人类蛋白质组空间。
共价 RNA 修饰及其与植物表观遗传过程的出芽串扰
摘要 我们最近认识到植物中多种 RNA 类经历动态共价化学修饰（或表观转录组标记），这为基因表达调控的潜在分子机制提供了新的见解。相比之下，由 DNA 和组蛋白的可遗传修饰组成的表观遗传标记已在植物中得到广泛研究，它们对植物基因表达的影响已得到充分证实。基于我们对植物表观转录组和表观基因组的不断增长的了解，探索这两个调控层如何相互融合以复杂地确定关键生物过程（例如发育和对压力的反应）背后的基因表达水平是合乎逻辑的。在此，我们重点关注植物表观转录组与涉及 DNA 修饰、组蛋白修饰和非编码 RNA 的表观遗传调控之间串扰的新证据。
02 分子解离捕获电子时形成的负离子非共价结构
在 3.5 至 8.5 eV 的能量下观察到，并且形成截面低两到三个数量级。未记录长寿命分子离子。在 DFT CAM B3LYP/6-311 + G（d，p）近似中的计算预测存在六种稳定的阴离子结构，其中氯阴离子通过非共价 H − Cl − − H 键与中性残基配位。这些结构中最稳定的电子亲和力与实验测量值 EA a = 0.2771±0.003 eV 相一致。这些结果与先前获得的关于溴取代联苯、萘和蒽分子的 DEA 数据一致，并证实了具有非共价 H − Hal − H 键的阴离子结构的存在。这种非共价阴离子结构应该极具反应性，这使得它们有望用于合成自组装碳氢化合物纳米膜。
用于多尺度材料工程的均聚物的受控共价自组装
自组装在自然和材料科学中起着至关重要的作用。[1] 在自然界中，生物分子自组装成细胞器，细胞器进一步组织成细胞和多细胞生物体。同样，自组装也用于材料合成，将小的独立单元组织成越来越复杂的结构和材料。[2–4] 一种特别流行的分子单元是聚合物，它已用于制造纳米颗粒、纤维和水凝胶等结构。[5–9] 这些材料虽然在许多领域（特别是在生物医学应用）中都至关重要，但却具有根本的局限性：当前的方法仅报告通过弱非共价相互作用（如疏水、静电或 π-π 堆积相互作用和氢键）进行的聚合物自组装，[1] 这些相互作用都对环境条件（如溶剂极性、温度、离子强度、pH 值和共溶质）极其敏感。此外，
定量蛋白质组学和在共价配体发现中的应用
基于质谱的蛋白质组学已成为复杂生物样品中蛋白质识别和定量的既定方法，代表了该领域的金标准。在共价药物发现的领域，化学蛋白质组学已成为不可或缺的成分，因为它可以通过蛋白质组学方法通过共价配体诱导的化学修饰映射（Meissner等，2022）。这些技术的成功通过实现高通量和定量分析，彻底改变了现代药物筛查工作。本综述着重于阐明各种定量蛋白质组学技术的原理和方法，包括无标签定量，ITRAQ（用于相对和绝对定量的等速标记）和TMT（tandem质量标签）标签。此外，我们探索了这些工具在定量化学蛋白质组学中的应用，证明了它们在发现共价配体中的实用性。
量子缺陷作为工具箱，用于与肽和蛋白质的碳纳米管共价功能化
摘要：单壁碳纳米管（SWCNT）是1D纳米材料，显示近红外（NIR，> 800 nm）中的荧光。过去，在损害NIR发射时，探索了共价化学以使SWCNT功能化。然而，碳晶格中的某些SP 3缺陷（量子缺陷）已经出现，可以保留NIR荧光，甚至引入了新的红移发射峰。在这里，我们报告了使用轻驱动重氮化学物质引入的量子缺陷，这些缺陷是肽和蛋白质的锚点。我们表明，马来酰亚胺锚允许含有半胱氨酸的蛋白（例如GFP结合纳米机）结合。此外，FMOC保护的苯丙氨酸缺陷是可见的荧光团结合以创建多色SWCNT和直接在纳米管上的原位肽合成的起点。因此，这些量子缺陷是一个多功能平台，可量身定制纳米ubeqs光合物理特性及其表面化学。
配体构象偏差驱动 Hsp90 上表面暴露赖氨酸的对映选择性修饰
摘要：由于表面暴露的赖氨酸的固有反应性低且在整个蛋白质组中普遍存在，因此对其进行靶向共价修饰具有挑战性。优化可逆结合抑制剂 ( k inact ) 共价键形成速率的策略通常涉及提高亲电试剂的反应性，这会增加离靶修饰的风险。在这里，我们采用了一种替代方法来提高赖氨酸靶向共价 Hsp90 抑制剂的 k inact ，而不依赖于可逆结合亲电性 ( K i ) 或固有亲电性。从非共价配体开始，我们附加了一个手性、构象受限的连接体，它使芳基磺酰氟与 Hsp90 表面的 Lys58 快速且对映选择性地发生反应。共价和非共价配体/Hsp90 复合物的生化实验和高分辨率晶体结构提供了有关配体构象在观察到的对映选择性中的作用的机制见解。最后，我们展示了细胞 Hsp90 的选择性共价靶向，尽管共价配体/Hsp90 复合物同时降解，但仍会导致热休克反应延长。我们的工作突出了设计配体构象约束的潜力，可以大大加速蛋白质靶标表面远端、亲核性较差的赖氨酸的共价修饰。■ 简介共价抑制剂作为药物、细胞生物学工具和化学蛋白质组学探针具有广泛的用途。不可逆的共价修饰导致药物-靶标停留时间与靶蛋白的寿命相匹配，通常与药物清除率无关。 1、2 此外，共价抑制剂可以通过与配体结合位点内或附近的非保守亲核氨基酸反应来区分密切相关的旁系同源物。3 − 8 目标亲核试剂的选择性修饰由两步反应机制决定，其中配体的可逆结合先于共价修饰。可逆结合亲和力和最初形成的非共价复合物内共价键形成的速率 ( k inact ) 都会影响共价抑制剂的效力。9 增加 k inact 的一个明显方法是增强亲电试剂的固有反应性。这种方法的缺点是它增加了发生不良的脱靶反应的可能性。因此，共价抑制剂的优化主要依赖于最大化非共价识别元素的可逆结合亲和力。 10,11 迄今为止，快速作用、高选择性共价配体的设计主要集中在半胱氨酸上，部分原因是其高内在反应性允许使用相对不活泼的亲电试剂（例如丙烯酰胺）。12 − 14 然而，半胱氨酸是蛋白质组中最不常见的氨基酸之一，许多配体结合位点缺乏近端半胱氨酸。
揭示基于缺陷设计的 MoS 2 共价网络的电子设备中的电荷传输机制
如超越摩尔定律和物联网设备。[2] 在过去的二十年里，人们投入了大量的研究精力来开发大规模生产 2DM 的新方法和策略，旨在实现质量、高通量和低成本之间的最佳平衡。[3] 溶液处理是实现高浓度和高体积 2DM 分散体（也称为“墨水”）的最有效方案；其中，液相剥离是一种有效的策略，可以将块状层状材料转化为分散在合适溶剂中的薄纳米片。[4] 这些墨水可以采用多种方法打印成薄膜，包括喷墨打印、丝网印刷和喷涂，[5] 从而促进 2DM 印刷电子的发展，其中低成本和大面积制造与器件性能同样重要。在这方面，人们对（光）电子学中二维半导体的兴趣日益浓厚，这导致了过渡金属二硫化物（TMD）的巨大成功。它们极其多样的物理化学性质确保了广泛的适用性，并通过使用分子化学方法的特殊功能化策略进一步扩展了其适用性。[6–11] 尽管如此，进展仍然受到结构缺陷的阻碍，这对
像石墨烯一样的共价有机框架，其通过逐步反应在表面合成的宽带隙
摘要：开发自然具有带隙的石墨烯状二维材料引起了极大的兴趣。由于固有的宽带隙和2D平面中的高移动性，在这方面，包含三嗪环（T-COF）的共价有机框架在这方面具有很大的希望，而单层T-COF的综合仍然是高度挑战的。在此，我们介绍了在AU上定义的石墨烯状T-COF的制造（111）。而不是通常用于表面合成的单个/多步单型反应，而是逐步的逐步表面反应，包括藻类环乙酸酸酯，C o键裂解和C H键激活，并被触发，从而触发了受控的乘积进化。除了精确的表面合成中的精确控制外，这项工作还提出了一个单原子层有机半导体，其宽带隙为3.41 eV。g raphene对下一代技术有着巨大的希望； [1-3]然而，其零带隙限制了其在电子设备中的使用。综合自然具有带隙的石墨烯状二维材料已成为一种有希望的替代策略。[4-8]在这方面，包含三嗪环（T-COF）的共价有机框架具有
发现CMX990：有效的SARS-COV-2 3CL蛋白酶抑制剂带有新型的共价弹头
1 4.4 N.D. N.D. 72 99.3 147.7 31.8 A- <1 a -2 3.3 14.8 n.d. 54 93.4 1109.4 47.6 a，b 50.3 1.3 a，b 1.5 3 2.8 76.3 133 133 17 7.6 173 19.3 99 39.8 34.2 45.1 38.8 25.2 21.6 7 2.6 24.0 n.d. 117 54.8 62.2-36.2 - 8 3.0 34.7 n.d. 61 43.5 26.2 53.2 C -51.3 C -9 2.0 36.5 n.d. 108 58.8 16.3-40.3--10 1.3 35.4 n.d. 346 <1 12.8 71.0 11.7 7.2 28.0 11 28.0 11 2.0 34.5 50.8 62 31.7 8.4 35.6 C 51.8 35.3 C 35.3 C 35.7 12 1.0 33.7 20.7 20.5 24 47.3 17.4 11.4 11.1 C 56.9 20.7 C 56.9 20.7 C 25.7 C 25.0 13 3.6 34.8 34.8 13 3.6 34.8 13 3.6 34.8 14 38 14 38 38 38 38 38 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 19.c. 15.0 2.4 35.3 14 2.0 60.1 51.8 138 34.3 12.2 107 18.4 19.0 48.7 15 0.3 15 0.3 160 N.D. 245 51.8 13.0 N.C. A 23.3 4.6 A 37.7 16 2.6 22.0 n.d. 50 50.1 14.9 19.3 c 23.7 10.2 c 57.2 CMX990 2.3 23.4 9.6 101 56.3 7.5 125 23.0 14.5 52.8 Nirmatrelvir 1.5 28.1 44.8 148 54.8 21.8 35.8 1.92 53.5 68.7 PF-00835231 1.2 101 81.4 630 77.2 13.9 86.4-1.0- a =仓鼠，B =近距离类似物的数据，C =大鼠EC 90 = 90％有效浓度，Cl int =固有清除率，Clp =血浆清除率，F =生物利用度，HLM =人肝微染色体，HPPB = HPPB = HUMEN PLASMA蛋白质结合，IV = IV = IV = inv = intravenos，iv = intravenous，n. n。 =未确定，N.C。 =未计算，po = per per os（oral）1 4.4 N.D. N.D. 72 99.3 147.7 31.8 A- <1 a -2 3.3 14.8 n.d. 54 93.4 1109.4 47.6 a，b 50.3 1.3 a，b 1.5 3 2.8 76.3 133 133 17 7.6 173 19.3 99 39.8 34.2 45.1 38.8 25.2 21.6 7 2.6 24.0 n.d. 117 54.8 62.2-36.2 - 8 3.0 34.7 n.d. 61 43.5 26.2 53.2 C -51.3 C -9 2.0 36.5 n.d. 108 58.8 16.3-40.3--10 1.3 35.4 n.d. 346 <1 12.8 71.0 11.7 7.2 28.0 11 28.0 11 2.0 34.5 50.8 62 31.7 8.4 35.6 C 51.8 35.3 C 35.3 C 35.7 12 1.0 33.7 20.7 20.5 24 47.3 17.4 11.4 11.1 C 56.9 20.7 C 56.9 20.7 C 25.7 C 25.0 13 3.6 34.8 34.8 13 3.6 34.8 13 3.6 34.8 14 38 14 38 38 38 38 38 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 67.5 67.5 67.5 67.5 67.5 17.5 19.c. 15.0 2.4 35.3 14 2.0 60.1 51.8 138 34.3 12.2 107 18.4 19.0 48.7 15 0.3 15 0.3 160 N.D. 245 51.8 13.0 N.C. A 23.3 4.6 A 37.7 16 2.6 22.0 n.d. 50 50.1 14.9 19.3 c 23.7 10.2 c 57.2 CMX990 2.3 23.4 9.6 101 56.3 7.5 125 23.0 14.5 52.8 Nirmatrelvir 1.5 28.1 44.8 148 54.8 21.8 35.8 1.92 53.5 68.7 PF-00835231 1.2 101 81.4 630 77.2 13.9 86.4-1.0- a =仓鼠，B =近距离类似物的数据，C =大鼠EC 90 = 90％有效浓度，Cl int =固有清除率，Clp =血浆清除率，F =生物利用度，HLM =人肝微染色体，HPPB = HPPB = HUMEN PLASMA蛋白质结合，IV = IV = IV = inv = intravenos，iv = intravenous，n. n。 =未确定，N.C。 =未计算，po = per per os（oral）