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叶酸-肽结合物结合选择性癌症...
摘要：为了设计出在进一步优化阶段有较高成功率的先导化合物，应解决药物-靶标相互作用、细胞内化和靶标参与问题。因此，我们设计了叶酸与抗癌肽的结合物，它能够结合人胸苷酸合酶 (hTS) 并通过几种癌细胞高表达的叶酸受体 α (FR α ) 进入癌细胞。机制分析和分子建模模拟表明，这些结合物与 hTS 单体-单体界面的结合力比酶活性位点大 20 倍以上。在几种癌细胞模型上测试时，这些结合物在纳摩尔浓度下表现出 FR α 选择性。当结合物与抗癌剂以协同或附加组合方式递送时，观察到类似的选择性。与 5-氟尿嘧啶和其他靶向 hTS 催化口袋的抗癌药物不同，这些结合物不会诱导该蛋白质的过度表达，因此可以帮助对抗与高 hTS 水平相关的耐药性。■ 简介
针对内吞吸收和循环途径的小分子
在过去的几年中，越来越多的研究强调了细胞内运输在细胞生理学中的关键作用。在连接内吞系统的不同运输路线中，内化（胞吞作用）和循环（胞吞循环）途径被发现是确保组织特定环境中的细胞感知、细胞间通讯、细胞分裂和集体细胞迁移的基础。内吞运输途径的失调始终与多种人类疾病有关，包括癌症和神经退行性疾病。为了抑制与疾病发生和进展有关的特定细胞内运输途径，人们付出了巨大的努力来寻找具有适合体内给药的药理特性的小分子抑制剂。在这里，我们回顾了最常用的药物和最近发现的能够阻断内吞作用和内吞循环途径的小分子。我们通过强调此类药理抑制剂的靶标特异性、分子亲和力、生物活性和在体外和体内实验模型中的功效来表征它们。
2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
曲妥珠单抗在乳腺癌中的应用
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 是一种抗体-药物偶联物 (ADC)，由人源化抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 单克隆抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂细胞毒性有效载荷 (DXd) 共价连接而成。高药物抗体比 (8:1) 确保在 T-DXd 内化并随后裂解其四肽基接头后，将高浓度的 DXd 输送到目标肿瘤细胞。DXd 的膜通透性使其能够穿过细胞膜并可能对周围肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，而不管 HER2 表达如何。T-DXd 独特的作用机制反映在其对 HER2 阳性晚期乳腺癌患者（在大量接受过治疗的人群以及之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的人群）以及 HER2 低转移性乳腺癌的临床试验中的疗效上。因此，T-DXd 等 ADC 有可能改变转移性乳腺癌中针对 HER2 的治疗模式，最终包括辅助/新辅助治疗。
CytocheckSpachip®钙单检测试剂盒
5-在多孔板中，渴望细胞介质，并在对照孔中添加100 µL对照Spachip®稀释（见图2）。使用前，涡流在使用前。添加100 µL AssaySpachip®含有孔的新鲜培养基。通过经常上下移动来使溶液匀浆。6-在细胞孵化器中孵育过夜，使细胞内化Spachip®。内在化率可能取决于细胞亚型，但应超过25％。7-要包括参考值，请使用板的一些井来校准系统（对照，离子载体和/或诸如BR-A23187之类的钙隔离剂或图2中的BAPTA-AM）。在这种情况下，请按照校准制造商的说明进行操作。8-使用您的读出平台执行实验。对于长期多次测量测定法（例如，在一个星期或一个月内进行监视），将板保持在每个测量之间的适当条件，并根据细胞亚型每24-48小时更改一次培养基。
战争游戏的认识论
这些复杂性并不能免除人类做出决策的责任——这些决策是艰难的——目的是引导他们的组织在战役中取得成功，无论是在战场还是在五角大楼的大厅里。思想必须事先做好准备，既要有一般的、受过教育的运作方式，也要有对他们所面临的冲突和竞争环境的具体、复杂的理解。这种准备必须以内化有关冲突环境的“有效”知识为前提。获得这种知识的方法有很多：研究历史和理论、实践经验以及接触各种研究和分析的结果。这些发展知识的方法都有自己独特的认识论——正式地说，是一种“知识的性质和基础理论，特别是关于知识的局限性和有效性”，或者更实际地说，是区分错误和真理的规则。战争游戏是一种独特且具有历史意义的工具，几个世纪以来，战士们一直用它来帮助他们了解战争的总体情况和即将发生的具体行动的性质。战争游戏的重要性要求我们认真审视其产生的知识的性质。
乳铁蛋白将人类腺病毒重新定位到 TLR4，从而在人类吞噬细胞中诱导失败的 NLRP3 相关细胞焦亡反应
尽管进行了数十年的临床和临床前研究，但我们对人类腺病毒 (HAdV) 及其载体的先天免疫反应仍然了解甚少。在这项研究中，我们探讨了乳铁蛋白对三种用作疫苗载体的 HAdV 类型的影响。乳铁蛋白是一种分泌性球状糖蛋白，在组织稳态被破坏后，会影响对一系列病原体的直接和间接先天免疫反应。乳铁蛋白复合物增加 HAdV 摄取和诱导人类吞噬细胞成熟的机制尚不清楚。我们表明，乳铁蛋白将 B、C 和 D 类 HAdV 类型重定向到 Toll 样受体 4 (TLR4) 细胞表面复合物。TLR4 介导的 HAdV-乳铁蛋白复合物内化诱导了 NLRP3 相关反应，包括细胞因子释放和质膜完整性的暂时破坏，但不会导致细胞死亡。这些数据影响了我们对 HAdV 免疫原性的理解，并可能提供提高基于 HAdV 的载体/疫苗的有效性的方法。
抗体-药物偶联物的耐药机制
摘要：过去几十年来，随着单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、双特异性抗体和创新型 T 细胞疗法的出现，癌症患者的治疗发生了巨大变化。抗体-药物偶联物 (ADC) 也彻底改变了癌症的治疗。多种 ADC 已获批用于血液学和临床肿瘤学，例如用于治疗转移性乳腺癌的曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1)、曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd) 和 sacituzumab govitecan (SG) 以及用于治疗尿路上皮癌的 enfortumab vedotin (EV)。由于不同机制导致的耐药性出现限制了 ADC 的疗效，例如抗原相关耐药性、内化失败、溶酶体功能受损和其他机制。在本综述中，我们总结了促成 T-DM1、T-DXd、SG 和 EV 获批的临床数据。我们还讨论了 ADC 的不同耐药机制，以及克服这种耐药的方法，例如双特异性 ADC 以及 ADC 与免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
利用多价蛋白质-碳水化合物相互作用进行寡核苷酸的靶向递送
网格蛋白介导的途径将它们运送到溶酶体降解。多价性原理自 20 世纪 70 年代以来一直受到重视，当时 Hornick 和 Karush 18 和 Ehrlich 19 通过亲和力和特异性原理阐明了多价性在抗体对蛋白质的亲和力和细胞间相互作用中的重要性。然而，自从 Lee 和同事在非天然多价糖复合物的合成和应用方面取得开创性进展以来，20-22 多价糖科学领域迅速发展，以利用 Lee 和 Lee 所谓的“簇糖苷效应”。 23–25 虽然许多关于多价糖复合物的研究都集中在发现蛋白质-糖相互作用的抑制剂上，但 12,26 它们在细胞靶向方面的应用可以追溯到 Lee 等人对肝细胞通过去唾液酸糖蛋白受体结合和内化糖苷簇的早期研究。 21 这些开创性的研究为开发合成多价碳水化合物的首个临床应用奠定了基础。 2019 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了 Givosiran，27
CPL976，一种靶向AXL和PD-L1轴的创新双特异性抗体，作为潜在的新抗癌治疗。
双特异性抗体迅速成为癌症治疗中强大的治疗工具。在肿瘤疗法中使用双特异性抗体，靶向多种抗原在癌细胞上增强了治疗的特异性，提高了其有效性并降低了耐药率。这种方法可能用于靶向癌细胞的防御机理，例如免疫检查点配体的高级表达，例如PD-L1或EGFR，VEGFR和AXL等生长因子受体。最新报告揭示了癌症中PD-L1和AXL/EGFR1的表达水平之间的相关性。值得注意的是，AXL信号通路的破坏导致细胞表面上的PD-L1水平的降低。采用这种机制进入肿瘤疗法可能有助于实现对癌细胞的免疫反应增强。此外，使用双特异性抗体的使用同时靶向PD-L1和AXL引起靶标内化的内在化，以最大化受体/配体配合物（AXL/GASL/GAS6，PD-1/PD-L1）的生物学效应。