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合理设计 CRISPR-Cas9 核酸酶以减弱位置依赖性脱靶效应
摘要 化脓性链球菌的 RNA 引导 Cas9 核酸酶已成为一种重要的基因编辑工具。然而，其固有的脱靶活性是生物医学应用面临的主要挑战。与一些报道的专门针对单个结构域的工程策略不同，考虑到 Cas9 的特异性是由各个结构域协同决定的，我们合理地在酶的多个结构域中引入了多个氨基酸替换，以创建潜在的高保真度变体。我们还利用了我们之前推导的活化 Cas9 复合物结构的原子模型来指导新的修饰。这种方法已鉴定出具有增强的 DNA 切割特异性的 HSC1.2 Cas9 变体。虽然 HSC1.2 变体的特异性增强在体外切割试验中似乎与位置有关，但这种 Cas9 变体的脱靶 DNA 编辑频率远低于人类细胞中的野生型 Cas9。通过分子动力学模拟研究了导致观察到的位置依赖性效应的潜在机制。我们的发现为利用结构和动态信息开发具有高基因编辑特异性的 Cas9 样酶奠定了坚实的基础。
合理设计 CRISPR-Cas9 核酸酶以减弱位置依赖性脱靶效应
摘要 化脓性链球菌的 RNA 引导 Cas9 核酸酶已成为一种重要的基因编辑工具。然而，其固有的脱靶活性是生物医学应用面临的主要挑战。与一些报道的专门针对单个结构域的工程策略不同，考虑到 Cas9 的特异性是由各个结构域协同决定的，我们合理地在酶的多个结构域中引入了多个氨基酸替换，以创建潜在的高保真度变体。我们还利用了我们之前推导的活化 Cas9 复合物结构的原子模型来指导新的修饰。这种方法已鉴定出具有增强的 DNA 切割特异性的 HSC1.2 Cas9 变体。虽然 HSC1.2 变体的特异性增强在体外切割试验中似乎与位置有关，但这种 Cas9 变体的脱靶 DNA 编辑频率远低于人类细胞中的野生型 Cas9。通过分子动力学模拟研究了导致观察到的位置依赖性效应的潜在机制。我们的发现为利用结构和动态信息开发具有高基因编辑特异性的 Cas9 样酶奠定了坚实的基础。
自闭症患者感觉习惯减弱及其与行为指标的相关性
摘要 自闭症与感觉处理困难密切相关。我们研究感觉习惯化，因为它与理解诸如超敏感性和低敏感性等重要表型特征相关。我们在呈现视觉和听觉序列的重复刺激期间收集了 22 名神经典型 (NT) 儿童和 13 名自闭症 (ASD) 儿童的脑电图数据。我们的数据显示，与 NT 儿童相比，ASD 儿童对听觉和视觉刺激的习惯化程度显著降低。这些结果表明，习惯化受损是 ASD 中的一种普遍现象。此外，习惯化率与与不同表型维度的能力相关的几个临床评分相关。这些数据表明，自闭症中的感觉困难可能与习惯化程度降低有关，并且与临床症状有关。
感染或疫苗接种后具有减弱免疫力降低的免疫学模型
流行病中的摘要，在感染或疫苗接种个体后，免疫力逐渐减弱。免疫水平是高度异质和动态的。这项工作提出了一种免疫流行病学模型，该模型捕获了感染或疫苗接种后免疫获取和减弱的基本动态特征，并从数学上分析了其动力学特性。该模型由第一阶偏微分方程的系统组成，涉及非线性积分项和不同的传输速度。在结构上，方程可以解释为分段确定过程的fokker-planck方程。但是，与通常的模型不同，我们的方程式涉及非局部效应，代表了整个环境的感染力。这与不同的转移速度的存在一起证明了解决方案的存在和非平凡的存在。此外，模型的渐近行为是
接受免疫调节疗法的类风湿关节炎患者对基于 mRNA 的 SARS-CoV-2 疫苗的反应减弱
JHB 是 GentiBio 的科学联合创始人兼科学顾问委员会成员，也是百时美施贵宝和 Hotspot Therapeutics 的顾问，过去和现在的研究项目均由安进、百时美施贵宝、杨森、诺和诺德和辉瑞赞助。CS 曾担任 Vertex Pharmaceuticals 的顾问委员会成员。MP 是 Vaxart 的科学顾问委员会成员。DJC 是 Sonoma Therapeutics 的科学顾问委员会成员。
CRISPR-Cas9 介导敲除木薯 CYP79D1 和 CYP79D2 可减弱有毒氰化物的产生
木薯 (Manihot esculenta Crantz) 是一种富含淀粉的块根作物，养活了全世界热带和亚热带地区超过 10 亿人。然而，这种主食会产生有毒的氰化物，需要经过加工才能安全食用。过量食用加工不充分的木薯，再加上缺乏蛋白质的饮食，会对神经退行性产生影响。由于木薯的杂合性质，通过常规育种降低氰化物含量存在问题；重组通常会破坏克隆繁殖品种的一系列理想性状。为了降低木薯中的氰化物水平，我们使用 CRISPR 介导的诱变技术来破坏细胞色素 P 450 基因 CYP79D1 和 CYP79D2，这两个基因的蛋白质产物可催化氰化物葡萄糖苷生物合成的第一步。敲除这两个基因可消除木薯品种 60444 和西非农民偏爱的品种 TME 419 的叶子和块茎中的氰化物。虽然单独敲除 CYP79D2 可显著减少氰化物，但诱变 CYP79D1 则不会，这表明这些旁系同源物的功能已经出现分化。我们的工作表明，木薯基因组编辑可提高食品安全、降低加工要求并带来环境效益，这些优势可轻松扩展到其他农民偏爱的品种。
AKT抑制剂MK-2206减弱了肺癌和结肠癌细胞中ABCG2介导的耐药性
结果：MK-2206显着提高了抗癌化合物的效率，这些化合物是ABCG2的底物，而不是ABCB1转运蛋白。MK-2206（0.03 - 1μm）并未显着改变H460/MX20和S1-M1-80癌细胞的生存能力，该细胞过表达ABCG2转运蛋白。但是，在H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中，MK-2206（0.3和1μm）显着提高了Mitoxantrone，SN-38和Topotecan对Mitoxantrone，SN-38和拓扑转的抗癌效率，如与Cells IC50值相比，与Cells Incum iNCum Incum Incum Incum Incum in Incum in Incum in Incum相比，H460/MX20和S1-M1-M1-80癌细胞中的抗癌细胞中的抗癌效率。MK-2206显着增加了ABCG2 ATPase（EC50 =0.46μm）的基础活性，但并未显着改变其表达水平和膜上的亚位定位。分子建模结果表明，MK -2206通过氢键，疏水相互作用和π -π堆积结合ABCG2转运蛋白的活性袋。
SGLT2抑制剂减弱内皮到间充质转变和心脏成纤维细胞激活
摘要：核苷酸结合结构域和富含亮氨酸的重复（NLR）蛋白可以参与25种复杂的相互作用，以检测病原体并通过下游辅助助手NLR执行强大的免疫反应。然而，上游传感器NLR激活辅助NLR的生化机制仍然鲜为人知。在这里，我们表明，盘绕的螺旋辅助辅助辅助NLR NRC2在体内积聚，作为一种同型二聚体，其在其上游病毒抗病蛋白RX激活后将其转化为高级低聚物。NRC2在其静止30个状态下的冷冻EM结构揭示了介导同二聚体形成的分子间相互作用。这些二聚化接口在寄生虫NRC蛋白之间有所不同，以使关键网络节点隔离并实现冗余免疫途径。我们的结果扩大了NLR激活指向从同二聚体到高阶寡聚抗性体的过渡的分子机制。
猴痘流行病建模：阈值、时间动态和天花疫苗免疫力的减弱
本研究通过一种扩展经典流行阈值理论的新型理论框架研究了猴痘病毒 (MPXV) 的动态。引入了双阈值理论，强调了时间依赖性基本再生数和易感人群密度之间的相互作用。研究表明，当时间依赖性再生数大于阈值 1 且任何时间的易感人群密度大于易感人群的临界阈值密度时，就会引发流行病。该模型结合了之前天花疫苗接种的免疫力减弱和之前 MPXV 感染的免疫力丧失，揭示了高传播情景下的复杂流行病行为，例如振荡波、长期爆发和流行间隔期延长。敏感性分析确定了流行病开始和发展的关键驱动因素，强调了免疫力减弱和人畜共患宿主的关键影响。公共卫生影响强调了有针对性的疫苗接种运动、灭鼠和持续监测对于降低流行病风险和防止复发的重要性。这项研究为管理 MPXV 疫情提供了可行的见解，而双阈值框架为理解疫苗交叉免疫和人畜共患疾病减弱的动态提供了坚实的理论基础。
酒精引起的行为和免疫扰动通过CB2大麻素受体的激活减弱
内源性大麻素（Ecbome）是扩展的内源性大麻素系统（ECS），研究表明，该系统与该系统如何调节酒精诱导的神经蛋白流量之间存在联系。使用有条件的敲除（CKO）小鼠在多巴胺神经元（DAT-CNR2）中选择性缺失2型2型受体（CB2RS）和小胶质细胞（CX3CR1-CNR2）中，我们研究了CB2RS如何调节行为和神经蛋白毒素诱导的cb2RS。的行为测试，包括运动和车轮跑活动，旋转rod性能测试以及酒精偏好测试，用于评估酒精诱导的行为变化。使用ELISA分析，我们研究了促炎细胞因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-6（IL-6），白介素-1α（IL-1α）（IL-1α）和脑粒属1β（IL-1β（IL-1β）的水平。发现表明运动活性，车轮运行和旋转性性能活动受到多巴胺神经元和小胶质细胞中CB2RS的细胞类型缺失的显着影响。非选择性CB2R激动剂Win 55,212-2，野生型和细胞类型的CB2R CKO小鼠的酒精偏好降低。此外，结果表明，CB2RS本身的细胞类型的特异性缺失，并将酒精施用至CB2R CKO小鼠增加了海马中促炎性细胞因子的表达。这些发现表明CB2RS参与了调节酒精引起的行为和免疫改变。