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World File Search System动力蛋白
用于治疗心血管疾病的线粒体调节
可逆的线粒体损伤，而线粒体裂变会在不可逆地损坏的线粒体积累时发生。5个拉长线粒体是融合活性的结果，而裂缝和小球线粒体是通过裂变产生的。mItofusin 1和2（MFN1-2）和视萎萎缩1蛋白（OPA1）代表线粒体融合的主要编排，从而允许外部（OMM）和内部线形膜（IMM）之间融合。5,7与动力蛋白相关的蛋白1（DRP1），线粒体裂变1蛋白（FIS1），线粒体干蛋白1（MDV1）和线粒体裂变因子（MFF）而不是线粒体裂变。可以通过线粒体去除损坏和老化的线粒体，包括源自线粒体裂变的线粒体，并由生物发生取代新鲜形成的线粒体。7
每日时事预赛测验02-09-2024＆01-09-2024（在线预定测试）
DRP1或与动力蛋白相关的蛋白1，是控制线粒体动力学的关键蛋白质。它在细胞中自然丰富，并且在线粒体分为较小的大小中起着至关重要的作用。当DRP1活性过多时，它可能导致术语碎片的线粒体碎裂的功能受损。这种分散性会导致神经元功能障碍和细胞死亡，这是帕金森氏症等神经退行性疾病的标志。线粒体动力学的失衡与帕金森氏症等神经退行性疾病有关。帕金森氏病是一种神经退行性疾病，在全球范围内影响约100万美国人和超过1000万人。这是控制运动的垂死的脑细胞的结果。某些与疾病相关的因素破坏了线粒体融合和分裂的和谐。要了解有关帕金森氏病的更多信息，请单击此处。
洞穴运输的能量和动态
洞穴小窝是直径为 70-100 纳米的质膜内陷，在脂肪细胞、内皮细胞、肌细胞和成纤维细胞中大量存在。它们的球状膜域具有特征，由特定的脂质结合蛋白形成，包括 Caveolins、Cavins、Pacsin2 和 EHD2。同样，胆固醇和其他脂质的富集使洞穴小窝成为一种独特的膜环境，支持参与细胞类型特异性信号通路的蛋白质。它们脱离质膜并穿过细胞溶胶的能力已被证明对脂质运输和代谢很重要。在这里，我们回顾了洞穴小窝运输和动力学的最新概念。其次，我们讨论了 ATP 和 GTP 调节蛋白（包括动力蛋白和 EHD2）如何控制洞穴小窝行为。在整个过程中，我们总结了洞穴小窝内化和运输的潜在生理和细胞生物学作用，并强调了该领域的未决问题和未来的研究方向。
分析多发性骨髓瘤药物疗效
图1。MM中耐药性的调节。 骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。 外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。 一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。 daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。 组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。 组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。 STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。 MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。 外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和MM中耐药性的调节。骨髓瘤细胞为蓝色，与细胞和其他成分的相互作用，尤其是与微管（MT）调节相关的组件，在原理图上描述了。外泌体的分泌使骨髓瘤细胞与肿瘤微环境进行通信。一组miR与发病机理和骨髓瘤细胞增殖有关（Pichiorri等，2008； Roccaro等，2009）。daratumumab是一种抗CD38单克隆抗体，可防止SMM发展到MM（Dimopoulos等，2024）。组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）结合了多泛素化的蛋白质和动力蛋白电动机，并将该蛋白质货物运输到降解降解的杂物中。组合疗法可以抑制MM细胞对骨髓基质细胞（BMSC）的依从性，并降低VEGF和IL-6水平以及骨髓瘤细胞的生长（Huang等，2019）。STK405759，Furan Metotic家族的成员，是一种新型的潜在微管蛋白抑制剂用于MM治疗（Rozic等，2015）。MT聚合酶CHTOG与肿瘤发生有关（Lauffart等，2002）。外泌体调节与MM相关的过程，包括骨溶解，血管生成，免疫抑制和
使用CRISPR
从前发表的那些（Lin等人）修改了所使用的原生质体再生方案（图1）（图1），2018年； Hsu等。，2019年）。我们方法的关键是一个事实，即细胞周期的阶段在很大程度上控制了途径的选择。nhej是G1，S和G2阶段中的主要DNA修复途径，而HDR仅在晚期和G2阶段发生（Hiom，2010； Puchta和Fauser，2014）。细胞周期同步已有效提高人类胚胎肾脏293T细胞的Ti效率（Li等，2014）。为了增加晚期和G2相细胞，将烟叶孵育在含有½的强度MS，0.4 M甘露醇，1 mg/L脑苯甲甲基乙酸（NAA）和0.3 mg/l动力蛋白（1N0.3K）之前的固体培养基（1N0.3K），请在原生物分离之前三天（图S1）。在N. Benthamiana中，为了简化过程，我们添加1 mg/l naa和
靶向 GPCR 对抗癌治疗引起的心脏毒性
新型抗癌药物，包括靶向疗法和免疫检查点抑制剂，极大地改善了癌症的治疗。然而，传统和新型抗癌疗法都会引发心脏不良反应，这仍然是临床上的关键问题。抗癌治疗引起的心脏毒性会损害血管痉挛和血栓栓塞性缺血、心律失常、高血压、心肌炎和心脏功能障碍，从而导致心力衰竭。重要的是，没有一种预防抗癌疗法心脏毒性的策略是完全安全和令人满意的。某些临床使用的心脏保护药物甚至可能诱发癌症。由于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 是 40% 临床使用药物的靶标，我们在此讨论了新发现的与肾上腺素、腺苷、褪黑激素、生长素释放肽、甘丙肽、阿扑素、促动力蛋白和大麻二酚的 GPCR 结合的心脏保护剂。我们希望激发进一步的药物开发研究，将这些 GPCR 作为潜在靶点，用于治疗抗癌药物引起的人类心力衰竭。
穿透血液的肽
图 4 | 通过体内 HTS 鉴定的 BBB 穿透性 PepTGN 的进入受体图谱。A. PepTGN 是一种通过体内噬菌体展示鉴定的脑穿透肽，具有未知的 BBB 进入机制。我们利用 μMap 研究其胞吞运输途径。B. 在冰上对两种不同的细胞系（hCMEC/d3，如图所示，和 bEND.3 细胞）进行 15 分钟的 μMap 实验，以鉴定潜在的进入受体。在两个火山图中鉴定出的最热门受体之一是降钙素受体样受体（CALCRL，粉色），这是一种参与肽信号传导的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。实验还揭示了网格蛋白（GAK 和 NECAP2，栗色）和动力蛋白（DNM2，栗色）。C. 进行了阻断实验以验证 CALCRL 是否为 PepTGN 的进入受体。这些研究表明，当细胞与天然配体 CGRP 或单克隆抗体 Erenumab 预孵育时，肽摄取量显著减少。相反，与对照同种型抗体孵育对内化没有影响。
CHMP2B的轴突运输受驱动蛋白调节
chmp2b是ESCRT途径的核心组成部分，该途径催化多囊体的形成以促进内溶性蛋白质降解。尽管CHMP2B促进性突触前功能障碍和变性的突变/功能丧失，表明其在突触前蛋白稳态中的关键作用，但导致CHMP2B定位的机制和招募突触的机制仍然不清楚。在这里，我们表征了CHMP2B轴突流动性，并表明其运输和募集到突触前胸子及其与其他ESCRT蛋白的共同体受到神经元活性的调节。相反，在存在或不存在神经元活性的情况下，额颞痴呆症 - 致病CHMP2B内含子5突变几乎没有表现出的遗传运动或突触前定位。相反，CHMP2B内含子5传输囊泡表现出振荡行为，让人联想到驱动蛋白和动力蛋白运动蛋白之间的拔河。我们表明，这种表型是由CHMP2B内含子与驱动蛋白结合蛋白的有效结合引起的，我们将其鉴定为CHMP2B转运的关键调节剂。这些发现阐明了CHMP2B轴突式传统和突触定位的机制，以及CHMP2B内含子的破坏。
charcot-marie-tooth疾病2a
编码MFN2的基因中的突变已被鉴定为与Charcot - Marie - 2A型牙齿疾病（CMT2A）相关，这是一种以涉及整个神经系统的广泛临床表型为特征的神经系统疾病。MFN2是位于外部线粒体膜上的动力蛋白样GTPase蛋白，以其参与线粒体融合而闻名。大量研究表明，它参与了针对各种其他线粒体功能的网络，包括线粒体，轴突转运及其在内质网（ER） - 蒙膜片剂接触中的有争议作用。在过去的三十年中，在阐明疾病发病机理方面取得了长足的进步，这是在研究疾病生理学作用的动物和细胞模型的帮助下。对文献的回顾表明，到目前为止，尚未确定任何CMT2A变体的确定药理治疗。尽管如此，近年来已经取得了实质性的进步。许多治疗方法，尤其是关于分子疗法的方法，例如他的张力乙酰酶抑制剂，肽疗法以增加线粒体融合，基于MF1/MF2平衡的新治疗策略和SARM1抑制剂，目前都在临床上测试。关于基因沉默和基因替代疗法的文献仍然有限，除了Rizzo等人最近的一项研究。（Rizzo等，2023），该疾病的体外和体内模型最近首次获得了令人鼓舞的结果。这些有前途的疗法的近未来目标是进入临床翻译阶段。
DNAAF5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型
DNAAF5是一种与运动纤毛，原发性纤毛运动障碍（PCD）的常染色体异质隐性状况相关的动力蛋白运动因子。等位基因杂合性对运动纤毛功能的影响尚不清楚。我们在小鼠中使用CRISPR-CAS9基因组编辑来重现在轻度PCD患者中鉴定出的人类错义变体，而DNAAF5中的第二个Frameshift-Null缺失。带有DNAAF5杂型变体的垃圾显示出明显的错义和无效的基因剂量效应。无效DNAAF5等位基因的纯合性是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重的疾病，表现为脑积水和早期致死性。然而，对于错义突变的纯合动物的生存率提高了，通过超微结构分析观察到部分保留的纤毛功能和运动组装。值得注意的是，相同的变体等位基因在不同的多毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛的蛋白质组学分析显示，DNAAF5变体中先前未报道的轴突调节和结构蛋白的降低。对小鼠和人突变细胞的转录分析显示，编码轴突蛋白的基因表达增加。这些发现表明，等位基因特异性和组织特异性分子对纤毛运动组件的需求可能影响疾病表型和纤毛病变中的临床轨迹。