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World File Search System原代
含有新型重复序列的 DNA 结合域可在人类原代细胞中进行温度可调的基因编辑
Yemi Osayame 1、Franklin Kostas 1、Mitchell Kopacz 1、Mackenzie Parmenter 1、Christopher B. Rohde 1、Matthew Angel 1
自体和同种异体人类原代胆管细胞器官的免疫原性
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2024年1月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.11.574744 doi：biorxiv Preprint
大规模平行的基础编辑屏幕以绘制对原代人T细胞抗肿瘤标志的变异效应
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2023年12月14日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.12.13.571465 doi：Biorxiv Preprint
最初的研究氧化应激水平和DNA修复动力学中的衰老原代人成纤维细胞暴露于慢性低剂量的电离率
背景：暴露于低剂量率（LDR）辐射可能会加速老化过程。以前，我们确定了与氧化应激（OS）和抗氧化剂系统有关的许多LDR诱导的途径，这表明这些途径可以防止过早衰老（PS）。这项研究旨在研究考虑端粒中定位的DNA修复动力学，OS和DNA损伤的年轻复制性衰减（RS）和PS细胞之间是否存在差异。方法：我们通过培养和传播暴露于LDR的年轻原发性成纤维细胞来建立PS细胞。然后，通过培养和传播年轻成纤维细胞建立RS细胞，直到停止增殖。衰老的特征是分析端粒长度和与衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA -β-GAL）染色。DNA损伤和修复；使用荧光原位杂交（FISH）探针进行端粒鉴定；通过测量培养基中的8-oxo-DG来评估氧化应激。结果：数据表明以下内容：年轻细胞具有更好地应对LDR诱导的氧化应激的能力； RS和PS具有较高的DNA损伤水平； RS的DNA修复动力学较慢； PS/RS的端粒DNA损伤水平升高。结论：我们的主要结论是PS和RS在DNA修复动力学和SA -β -GAL水平方面有所不同。
肽介导的 CRISPR 酶递送可有效编辑原代人类淋巴细胞
CRISPR 介导的原代人类淋巴细胞基因组编辑通常通过电穿孔进行，这可能具有细胞毒性、繁琐且成本高昂。本文我们展示了通过递送与筛选确定的两亲肽混合的 CRISPR 核糖核蛋白可以大幅提高编辑后的原代人类淋巴细胞的产量。我们通过递送 Cas9 或 Cas12a 核糖核蛋白或腺嘌呤碱基编辑器敲除 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞中的基因来评估这种简单递送方法的性能。我们还展示了肽介导的核糖核蛋白递送与腺相关病毒介导的同源定向修复模板配对可以在 T 细胞受体 α 恒定位点引入嵌合抗原受体基因，并且工程细胞在小鼠中表现出抗肿瘤效力。该方法干扰最小，不需要专用硬件，并且与通过顺序递送的多重编辑兼容，从而最大限度地降低了基因毒性的风险。肽介导的核糖核蛋白细胞内递送可能有助于制造工程化 T 细胞。
使用混合 ssDNA 修复模板和小分子混合物在原代细胞中进行高产基因组工程
✉ 通信和材料请求请发送至 Brian R. Shy 或 Alexander Marson.，Brian.Shy@ucsf.edu；Alexander.Marson@ucsf.edu。作者贡献 BRS、VSV、JHE 和 AM 设计了这项研究。BRS、VSV 和 AH 进行了 ssCTS 实验。BRS 和 VSV 进行了抑制剂实验。BRS 和 AH 进行了 ORF 替换实验。BRS 和 VSV 进行了符合 GMP 的制造实验。BRS、VSV、J.-YJC、AT、JE、JHE、TGM 和 JW 设计并进行了 BCMA-CAR 实验。DNN 进行了 HSC 实验。YYC 和 FB 进行了混合敲入实验。SV 和 MRM 进行了 γδT 细胞实验。LY 设计并协调了单链 DNA 修复模板的大规模生产和下游纯化过程。HL 监督了 ssDNA 的监管要求和质量控制方法。WGP 和 CEC 进行了 AFM 研究。 TLR、ES、RY 和 DW 执行并分析了扩增子测序、RNA 测序和 ATAC 测序研究。BRS、VSV 和 AM 在所有作者的帮助下撰写了手稿。
开发-嵌合抗原受体-原代-人类-...
基因工程是推动免疫疗法发展的主要驱动力，而过继免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗方法。由于 NK 细胞具有强大的抗肿瘤特性，并且在同种异体环境中具有已证实的安全性，因此在免疫肿瘤学中对原代人类自然杀伤 (NK) 细胞进行工程改造具有巨大的前景。NK 细胞和 T 细胞是临床试验中常用的细胞类型，因为它们能够识别和摧毁恶性细胞。NK 细胞不依赖匹配的人类白细胞抗原来发挥作用，从而保护同种异体转移免受移植物抗宿主病的影响。因此，它们有可能比目前的工程化 T 细胞疗法更安全、更有效。NK 细胞治疗领域的一个关键挑战是如何使用可以支持监管备案的试剂和仪器来利用扩增、修改和处理临床相关数量的 NK 细胞的能力。在这里，我们开始解决这个痛点。
定量评估临床前铸造的原代基因编辑人干细胞中染色体重排的定量评估
研究人员开发了具有越来越复杂和规模的神经系统的计算模型，通常情况下，从头开始模型的开发是不切实际且效率低下的。因此，迫切需要快速找到，评估，重复使用和建立其他研究人员开发的模型和模型组件。我们介绍了Neuroml数据库（Neuroml-db.org），该数据库已开发出来，以满足这一需求并汇总其他模型共享资源。Neuroml-DB存储以前已转换为模块化神经模型描述语言的离子通道，细胞和网络的1,500多个离子通道，细胞和网络模型。数据库还提供了与其他神经科学模型数据库（模型，开源大脑）的相互链接以及对原始模型出版物的访问（PubMed）。这些链接以及神经科学信息框架（NIF）搜索功能提供了与其他神经科学社区建模资源的深入集成，并极大地促进了寻找合适的重复使用模型的任务。作为一种中间语言，NeuroMl及其工具生态系统可以有效地翻译模型为其他流行的模拟器格式。模块化性质还可以有效地分析大量模型和对其性质的检查。数据库的搜索功能以及基于Web的可编程在线界面，使研究人员社区可以快速评估存储的模型电力学，形态和计算复杂性属性。此分析提供了有关模型相似性的进一步信息，以丰富数据库搜索。我们使用这些功能来对神经元和离子通道模型进行数据库规模分析，并描述由细胞模型簇在模型性能和f构图的空间中形成的新型四面体结构。
NPC中CDC25C的下调干扰了皮质神经发生 编辑的原代山羊细胞
摘要：细胞分裂调节剂在神经祖细胞（NPC）增殖和分化中起着至关重要的作用。细胞分裂周期25C（CDC25C）是Cdc25磷酸酶家族的成员，通过激活细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKS），可以正向调节细胞分裂。ever，被敲除cdc25c基因的小鼠被证明是可行的，由于cdc25a和/或cdc25b的遗传补偿而缺乏明显的表型。在这里，我们通过使用子宫电穿孔中的NPC中击倒CDC25C来研究CDC25C在发育大鼠大脑中的功能。我们的结果表明，CDC25C在维持皮质发育过程中NPC的增殖状态中起着至关重要的作用。CDC25C的敲低导致早期细胞周期出口和NPC的过早分化。我们的研究发现了CDC25C在NPC分裂和细胞命运确定中的新作用。此外，我们的研究还提出了一种研究基因作用的功能方法，该方法通过在体内敲除皮质神经发生中引起遗传补偿。