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靶向赖氨酸特异性去甲基化酶 1 可重新连接激酶网络并为白血病细胞提供激酶抑制剂治疗
大多数肿瘤类型要么对激酶抑制剂没有反应，要么产生耐药性，这通常是由于癌细胞更广泛的信号传导回路中存在补偿性促生存途径。在这里，我们发现，通过将激酶网络重塑为赋予药物敏感性的拓扑结构，可以克服培养的原代急性髓系白血病 (AML) 细胞对激酶抑制剂的内在耐药性。我们确定了几种染色质修饰酶的拮抗剂，这些拮抗剂使 AML 细胞系对激酶抑制剂敏感。其中，我们证实赖氨酸特异性脱甲基酶 (LSD1；也称为 KDM1A) 的抑制剂重新连接了 AML 细胞中的激酶信号，从而增加了激酶 MEK 的活性，并广泛抑制了其他激酶和反馈回路的活性。因此，AML 细胞系和大约一半的原代人类 AML 样本对 MEK 抑制剂曲美替尼具有敏感性。具有 KRAS 突变和 MEK 通路活性高的原代人类细胞对 LSD1 抑制剂和曲美替尼顺序治疗反应最好，而具有 NRAS 突变和 mTOR 活性高的原代人类细胞反应较差。总体而言，我们的研究揭示了 MEK 通路是 AML 中对 LSD1 抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络回路以潜在克服对激酶抑制剂治疗耐药性的方法。
交联的肌动蛋白网络（氏族）会影响转基因转化和原代人小梁网络中的刚度和/或活性动力学
小梁网（TM）细胞中的交联肌动蛋白网络（氏族）可能通过改变TM细胞功能和刚度来增加IOP。但是，缺乏直接证据。在这里，我们开发了转化的TM细胞，形成自发荧光标记的氏族。通过将转化的青光眼TM（GTM3）细胞与柔抗脱反应-EGFP-BLASTR慢病毒载体载体并用BlastCidin选择，构建了稳定的细胞。使用原子力显微镜研究了GTM3-氟法中GFP细胞的刚度。还测量了用/不含地塞米松/TGFβ2处理的原代人TM细胞中氏族的弹性模量，以验证在GTM3-氟法中GFP细胞中的发现。对用1μM拉氏蛋白B或Phrodo Bioparticle处理的GTM3-氟法中的活细胞成像分别确定肌动蛋白稳定性和吞噬作用。GTM3-脱反性GFP细胞形成自发氏族，而无需诱导TGFβ2或地塞米松。与没有氏族的细胞相比，含有细胞的氏族显示出升高的细胞刚度，对latrunculin b诱导的肌动蛋白去聚合的抗性以及造成的吞噬作用。用来塞米松或TGFβ2诱导的氏族的原代人TM细胞也被僵硬，吞噬细胞较少。GTM3- LIFEACT-GFP细胞是研究TM中氏族的机械生物学和病理学的新工具。这些细胞的初始表征表明，氏族至少有助于TM细胞的一些青光眼表型。
CRISPR/Cas9 介导的 ELANE 敲除可使原代造血干细胞和祖细胞以及诱导性多能干细胞中性粒细胞成熟
PRE CTGGGCTACACTGAGCACC TGACAGGTGGTGGCAATGCC OCT4 CCTCACTTCACTGCACTGTA CAGGTTTTCTTTCCCTAGCT SOX2 TTCACATGTCCCAGCACTACCAGA TCACATGTGTGAGAGGGGCAGTGTG C NANOG TCACACGGAGACTGTCTCTC GAACACAGTTCTGGTCTTCTG ABCG2 TACCTGTATAGTGTACTTCAT GGTCATGAGAAGTGTTGCTA chr12 位置 (24306644) TCTTCTTCAGGCTTTGCTTGCAGG GGTAGGAGTAGAAGGGTGGC OR2W4P GTGGGTTTCTCTGATCGTCCCA GGAAGAACTGTTCCTGGCTGC GPR107 CTGCCAAGCTGCTGTACTTCAA TCTTACGTGCTCCAAAGGCTGA BiP AGGACAAGAAGGAGGACGTGG GGTTGGAGGTGAGCTGGTTC Bcl-XL GGGTTCCCTTTCCTTCCATC AGTGGCCCCTAAATGGCTCT
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。
基于microRNA的基因电路的模型引导设计支持转基因货物的精确剂量到多种原代细胞中
要实现在治疗应用中工程细胞的潜力，必须在治疗功效窗口内表达转基因。拷贝数和其他外在噪声来源的差异会在转基因表达中产生方差，并限制合成基因回路的性能。在治疗背景下，转基因的超生理表达可以损害工程表型并导致毒性。为了确保狭窄的转基因表达范围，我们设计和表征了co mpact m icrornam-iparna-iSage（命令）（命令），一个单移，基于microRNA的不相互分的前馈回路。我们通过实验调整命令输出配置文件，并为系统建模以探索其他调整策略。通过将命令与两基因实现进行比较，我们强调了单转录体系结构提供的精确控制，尤其是在相对较低的副本编号下。我们表明，指令严格调节慢病毒的转基因表达，并精确控制原代人T细胞，原代大鼠神经元，原代小鼠胚胎成纤维细胞和人类诱导的多能干细胞的表达。最后，命令有效地设置了狭窄窗口中临床相关的转基因FMRP1和FXN的水平。一起，命令是一种紧凑的工具，非常适合精确指定治疗货物的表达。
一种新型的外部位点抑制剂，可选择性地重编程 TBK1-STING 通路以治疗自身免疫性疾病
HTRF 竞争试验。在细胞试验（THP1、原代骨髓来源的巨噬细胞和原代人类单核细胞）中，活性转化为 nM 效力，测量以 2',3'-cGAMP 作为激活剂刺激 TBK1-STING 通路后对 IFN 分泌的抑制。B. X 射线共晶体学证实了与 TBK1 上外位点口袋的结合模式。C. TBK1 外位点抑制剂未显示对激酶家族活性位点的任何明显抑制。
药物生物学与生物技术研究所硕士...
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是胰腺最常见的肿瘤疾病，也是全球第四大癌症死亡原因。因此，迫切需要开发新的靶向疗法。该项目的目标是表征人类 3D PDAC 共培养模型平台中原代免疫细胞的浸润和极化，该平台具有集成的血管，以确定新的个性化治疗方法。3D 共培养物由来自患者原代材料的胰腺肿瘤细胞和星状细胞组成。类器官的生理营养供应和免疫细胞的浸润由生物芯片中由人类内皮细胞组成的血管模拟。
与分子分析相关的药物筛选确定了儿童高级别胶质瘤和 DIPG 患者原代培养物中的新依赖性
。CC-BY 4.0 国际许可证永久有效。它以预印本形式提供（未经同行评审认证），作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2020 年 12 月 30 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.12.29.424674 doi: bioRxiv preprint
电池供电的医疗设备的成功实践
应在规范和数据表中给出单元格的标称电压。这可能是使用前的近似开路电压，尤其是对于原代细胞。开路电压是没有外部负载的电压。应使用高输入阻抗（最低1MΩ）电压计进行开路电压测量值。或者，可以引用次级电池的标称电池电压为排放范围的最大和最小电压之间的平均开路电压。应指定电压测量条件（尤其是温度）。可以在相关标准标准中找到标准细胞的标称细胞电压（例如，非水性原代细胞的IEC 60086-1）。电池和电池供应商可以提供此信息的单元或电池数据表。
综合和比较生物学
概要海洋哺乳动物在其进化枝中表现出一些最戏剧性的生理适应性，并提供了无与伦比的洞察力，以对相对较短的时间尺度上推动收敛进化的机制。这些适应中的一些，例如对缺氧的极端耐受性和长期的食物剥夺，在大多数限制性哺乳动物中并不常见，并且挑战了已经建立的供应和需求平衡的代谢原则。非靶向的OMICS研究开始揭示此类适应性的遗传基础，但是目前缺乏测试这些动物功能意义的工具。用原代细胞的细胞建模代表了阐明生理适应的分子病因的强大方法，这是在器官中加速基因组至酚类研究的关键步骤，其中不可能转传（例如，大型，较大的，长寿，长期，全面的，全面的，联邦，联邦保护的物种）。原代细胞中的基因扰动研究可以直接评估特定的突变，基因丢失或重复的赋予功能优势，例如海洋哺乳动物中的缺氧或胁迫耐受性。在这里，我们总结了原代细胞中的遗传和药理操纵方法如何在其他非传统哺乳动物物种中进行先进的机械研究，并强调了在海洋哺乳动物中进行此类研究的需求。我们还提供了在模仿体内态的条件下与海洋哺乳动物细胞分离，培养和进行实验的关键注意事项。我们提出，原代细胞培养是进行功能机理研究（例如基因敲低，过表达或编辑）的关键工具，可以提供对海洋哺乳动物生理适应的基因组和有机体水平之间缺失的联系。