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镥 Lu 177 vipivotide tetraxetan (Pluvicto)
修订日志 有关重要的监管和法律信息，请参阅本政策末尾的重要提醒。 **请注意：此政策适用于医疗福利** 描述 Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（Pluvicto™）是一种放射性配体治疗剂。 ____________ * 对于健康保险市场 (HIM)，如果请求是通过药房福利提出的，则 [药品名称] 是非处方集，不应使用这些标准进行批准；请参阅处方集例外政策 HIM.PA.103。 FDA 批准的适应症 Pluvicto 适用于治疗已接受雄激素受体 (AR) 通路抑制和紫杉烷化疗治疗的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的成年患者。 政策/标准提供者必须提交文件（例如办公室图表说明、实验室结果或其他临床信息）证明该成员已满足所有批准标准。路易斯安那医疗连接® 的政策是，当满足以下条件时，Pluvicto 具有医疗必要性：I. 初步批准标准
第二代雄激素受体拮抗剂及其在前列腺癌治疗中的挑战
前列腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，其发病和进展与雄激素受体 (AR) 信号通路的活性密切相关。由于 AR 信号在前列腺癌的发生中起着关键作用，针对 AR 通路的治疗已成为转移性前列腺癌治疗的主要策略。随着第二代 AR 拮抗剂的出现，这些药物的用途不断扩大，这始于 2012 年美国食品药品管理局 (FDA) 批准恩杂鲁胺。这些药物与分别于 2018 年和 2019 年获批的阿帕鲁胺和达洛鲁胺一起，提高了前列腺癌患者的生存率，可用于治疗雄激素依赖性和去势抵抗性疾病。虽然接受这些药物治疗的患者可以延长生存期，但他们并未治愈，最终会发展为致命的神经内分泌前列腺癌 (NEPC)。这里我们总结了 AR 拮抗剂开发的现状，并强调了它们在临床应用中面临的新挑战和潜在的耐药机制，这些挑战可以通过联合疗法或开发新型 AR 靶向疗法来解决。
医学中的定量显微镜
Bray, F.、J. Ferlay、I. Soerjomataram、RL Siegel、LA Torre 和 A. Jemal。2018 年。2018 年全球癌症统计数据：GLOBOCAN 对 185 个国家/地区 36 种癌症的发病率和死亡率的估计。CA：面向临床医生的癌症杂志。68：394-424。Caselles, V.、R. Kimmel 和 G. Sapiro。1997 年。测地线活动轮廓。国际计算机视觉杂志 22：61-79。Chan, TF 和 LA Vese。2001 年。无边缘的活动轮廓。IEEE 图像处理学报。10：266-277。de Galiza Barbosa, F.、MA Queiroz、RF Nunes、LB Costa、EC Zaniboni、JFG Marin、GG Cerri 和 CA Buchpiguel。 2020. PSMA PET 成像中的非前列腺疾病：一系列良性和恶性发现。癌症成像。20:23。De Santis, M.、SM Breijo、P. Robinson、C. Capone、K. Pascoe、S. Van Sanden、M. Hashim、M. Trevisan、C. Daly、F. Reitsma、S. van Beekhuizen、H. Ruan、B. Heeg 和 E. Verzoni。2024. 对于 BRCA1/2 突变阳性转移性去势抵抗性前列腺癌患者，尼拉帕尼联合醋酸阿比特龙与其他一线聚 ADP-核糖聚合酶抑制剂治疗方案进行间接治疗比较的可行性。治疗进展。 Francini, E.、KP Gray、GK Shaw、CP Evan、AA Hamid、CE Perry、PW Kantoff、ME Taplin 和 CJ Sweeney。2019 年。新全身疗法对医院登记中转移性去势抵抗性前列腺癌患者总体生存率的影响。前列腺癌和前列腺疾病。22:420-427。Galletti, G.、K. Cleveland、A. Matov、JE Hayes、RJ Klein、DC Hassane、LV Nicacio 和 P. Giannakakou。2013 年。胃癌 (GC) 中紫杉烷敏感性的临床和临床前评估：GC 组织学的相关性。临床肿瘤学杂志。31:37-37。 Galletti, G.、K. Cleveland、C. Zhang、A. Gjyrezi、A. Matov、D. Betel、MA Shah 和 P. Giannakakou。 2014a.阐明胃癌内在紫杉烷耐药的分子基础。癌症研究。 74:897。 Galletti、G.、A. Matov、H. Beltran、J. Fontugne、J. Miguel Mosquera、C. Cheung、TY MacDonald、M. Sung、S. O'Toole、JG Kench、S. Suk Chae、D. Kimovski、ST Takawa、DM Nanus、MA Rubin、LG Horvath、P. Giannakakou 和 DS Rickman。 2014b. ERG 诱导去势抵抗性前列腺癌紫杉烷抵抗。纳特·康姆。 5:5548。 Gao, D., I. Vela, A. Sboner, PJ Iaquinta, WR Karthaus, A. Gopalan, C. Dowling, JN Wanjala, EA Undvall, VK Arora, J. Wongvipat, M. Kossai, S. Ramazanoglu, LP Barboza, W. Di, Z. Cao, QF Zhang, I. Sirota, L. Ran, TY MacDonald, H. Beltran, JM Mosquera, KA Touijer, PT Scardino, VP Laudone, KR Curtis, DE Rathkopf, MJ Morris, DC Danila, SF Slovin, SB Solomon, JA Eastham, P. Chi, B. Carver, MA Rubin, HI Scher, H. Clevers, CL Sawyers 和 Y. Chen. 2014. 源自晚期前列腺癌患者的类器官培养物. Cell. 159:176-187. Gleghorn, JP, ED Pratt, D. Denning, H. Liu, NH Bander, STTagawa、DM Nanus、PA Giannakakou 和 BJ Kirby。2010. 使用几何增强差异免疫捕获 (GEDI) 和前列腺特异性抗体从前列腺癌患者全血中捕获循环肿瘤细胞。Lab Chip。10:27-29。Hofman, MS、L. Emmett、S. Sandhu、A. Iravani、AM Joshua、JC Goh、DA Pattison、TH Tan、ID Kirkwood、S. Ng、RJ Francis、C. Gedye、NK Rutherford、A. Weickhardt、AM Scott、ST Lee、EM Kwan、AA Azad、S. Ramdave、AD Redfern、W. Macdonald、A. Guminski、E. Hsiao、W. Chua、P. Lin、AY Zhang、MM McJannett、MR Stockler、JA Violet、SG Williams、AJ Martin 和 ID Davis。 2021. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 与卡巴他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的疗效对比（TheraP）：一项随机、开放标签、2 期试验。《柳叶刀》（英国伦敦）。397:797-804。
利用大鼠异种移植模型系统改进临床前抗癌研究
田纳西大学的 Ramesh Narayanan 博士领导的研究小组试图开发针对雄激素受体 (AR) 的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的新疗法。由于睾酮不依赖，CRPC 的进一步生长依赖于 AR 活性，因此传统方法（如 FDA 批准的恩杂鲁胺）在其配体结合域 (LBD) 上竞争性拮抗 AR 以限制其活性。然而，突变的 LBD、AR 剪接变体 (AR-SV) 和增加的 AR 表达已在临床上得到广泛记录。(4) 患者体内这些异常的 AR 表达谱与短暂治疗期间药物耐药性的产生以及药物反应失败相对应。为了避免这种情况，Narayanan 博士的团队开发了小分子，可以降解 AR 以防止逃逸表型。第二代分子 UT-34（图 1）表现出良好的药代动力学，能够有效下调野生型（WT）和耐药细胞培养系统中的 AR，其中包括突变 LBD AR、AR-SV 和/或显著的 AR 扩增。
水飞蓟宾抑制细胞的迁移、侵袭和上皮...
水飞蓟宾 (SB) 是一种从水飞蓟种子中提取的类黄酮，已被发现对多种肿瘤类型具有抗肿瘤作用。我们之前的研究报告称，SB 对前列腺癌 (PCa) 具有抗转移作用。然而，确切的潜在分子机制仍有待确定。本研究旨在通过伤口愈合、Transwell 测定和蛋白质印迹法研究 SB 对去势抵抗性 PCa (CRPC) 细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化 (EMT) 的影响。结果表明，SB 治疗显着抑制了 CRPC 细胞系的迁移和侵袭。此外，通过 LC3 转化、LC3 周转和 LC3 点状分析确定，SB 被证实可以激活自噬。进一步的机制研究表明，SB 治疗后，Yes 相关蛋白 (YAP) 的表达水平以自噬依赖的方式下调。此外，SB诱导的YAP自噬降解与SB在CRPC中的抗转移作用有关。总之，本研究结果提示SB可能通过调控YAP的自噬降解来抑制PCa细胞的迁移、侵袭和EMT，从而为转移性CRPC提供一种潜在的新治疗策略。
研发管线
与上一公告（2024年8月）的更新：enzalutamide：删除了2024年6月在中国批准用于转移性去势敏感性前列腺癌的描述。enfortumab vedotin：2024年8月在中国获批用于转移性尿路上皮癌，含铂化疗和PD-1/L1抑制剂预处理。2024年8月在欧洲获批用于不可切除或转移性尿路上皮癌的一线治疗（适合含铂化疗）。2024年9月在日本获批用于根治性不可切除的尿路上皮癌的一线治疗。 zolbetuximab：2024 年 10 月在美国获批，2024 年 9 月在欧洲获批，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性、claudin 18.2 阳性胃腺癌或胃食管连接部腺癌。avacincaptad pegol：2024 年 10 月在欧洲撤回了用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性的地图状萎缩的申请。
FoundationOne®CDx 指南和...
PO 潜在治疗 治疗策略 失活 BRCA1 或 BRCA2 的变异可能赋予对 PARP 抑制剂 36-53 或 ATR 抑制剂 54-55 的敏感性。据报道，对于具有种系或体细胞 BRCA1/2 突变 37,42,45,52-53 的患者以及铂类耐药或难治性疾病患者 36,41,48,51 ，PARP 抑制剂具有临床反应。在一项案例研究中，一名因治疗而患上神经内分泌前列腺癌且具有失活 BRCA2 重排的患者对 ATR 抑制剂 berzosertib 55 持续 20 个月的 CR。 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 56 、卵巢癌 57 和三阴性乳腺癌 (TNBC) 58 中 BRCA1/2 失活的临床前研究表明，ATR 治疗期间细胞活力降低，DNA 损伤增加，进一步支持了 BRCA2 缺陷细胞对 ATR 抑制剂的敏感性。针对使用新激素药物后病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者的 3 期 PROfound 研究表明，对于 BRCA1/2 或 ATM 患者，与医生选择的阿比特龙/泼尼松或恩杂鲁胺相比，使用奥拉帕尼可改善放射学 PFS
IGFBP3 通过调节晚期前列腺癌中的 EGFR 信号传导来促进对 Olaparib 的耐药性
摘要 奥拉帕尼是一种开创性的 PARP 抑制剂 (PARPi)，被批准用于治疗存在 DNA 修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 肿瘤，但已有临床耐药记录。为了研究获得性耐药性，我们通过对 LNCaP 和 C4-2B 细胞系进行长期奥拉帕尼治疗，开发了奥拉帕尼耐药 (OlapR) 细胞系。在这里，我们发现 IGFBP3 在奥拉帕尼耐药的获得性 (OlapR) 和内在性 (Rv1) 模型中高度表达。我们表明 IGFBP3 表达通过激活 EGFR 和 DNA-PKcs 增强 DNA 修复能力，从而促进奥拉帕尼耐药性。IGFBP3 耗竭通过促进 DNA 损伤积累，随后在耐药模型中促进细胞死亡，从而增强奥拉帕尼的疗效。从机制上看，我们表明，沉默 IGFBP3 或 EGFR 表达会降低细胞活力，并使 OlapR 细胞对 Olaparib 治疗重新敏感。通过吉非替尼抑制 EGFR 可抑制 OlapR 细胞的生长并提高 Olaparib 敏感性，从而模拟 IGFBP3 抑制。总之，我们的结果强调 IGFBP3 和 EGFR 是 Olaparib 耐药性的关键介质。
使用双重 BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂 FHD-286 治疗可消除前列腺癌中的肿瘤相关雄激素反应元件 (ARE)
雄激素受体 (AR) 顺反组在前列腺细胞身份的形成中至关重要，而其失调会促进前列腺癌的发展。先驱转录因子 Forkhead box A1 (FOXA1) 已被证明对 AR 募集到雄激素反应元件 (ARE) 至关重要，从而允许对 AR 顺反组进行重新编程，导致前列腺细胞转化。FHD-286 是一种 BRM/BRG1 双 ATPase 抑制剂，目前正在进行 AML 临床试验。在这里，我们表明用 FHD-286 治疗前列腺癌细胞系会导致肿瘤相关 AR 结合位点 (T-ARBS) 处 FOXA1 介导的 ARE 消融。双 ATPase 治疗随后降低了各种致癌 AR 靶基因的表达水平，导致肿瘤细胞活力下降。患者来源的类器官和体内研究均通过显示肿瘤生长减少提供了进一步的验证。令人惊讶的是，抑制 BAF 复合物活性可绕过去势和恩杂鲁胺治疗后常见的 AR 抗性机制，因为含有 AR-V7 剪接变体和神经内分泌类器官的细胞系表现出敏感性。总之，我们的数据说明了通过使用 FHD-286 治疗抑制肿瘤相关 ARE 来治疗 AR 介导的前列腺癌的一种新机制。
整合转录组学和
转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 长期以来被认为与患者死亡相关。在转移器官中，骨是最常见的转移部位，超过 90% 的晚期患者在死亡前 24 个月出现骨转移 (BM)。尽管建议患者使用以双膦酸盐为代表的骨靶向药物治疗 CRPC 的 BM，但患者生存率并未明显改善。此外，由于骨转移患者的免疫抑制状态和对抗雄激素药物的耐药性，免疫疗法和雄激素剥夺疗法的使用受到限制。因此，制定一个安全有效的 CRPC BM 治疗方案仍然至关重要。为此，我们提出了一种针对患者免疫细胞组成差异的多重药物再利用方案。通过整合转录组和基于网络的分析，从 M2 巨噬细胞的角度对已鉴定的候选药物进行排序。同时，利用计算化学和临床试验，通过药物冗余结构过滤，生成了全面的CRPC骨髓候选药物清单，除了已获批临床试验的多西他赛外，还包括炔诺酮、睾酮、薄荷醇和福替尼。本研究从M2巨噬细胞的角度为CRPC骨髓提供了新的方案。不可否认的是，这种多路复用