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田纳西大学的 Ramesh Narayanan 博士领导的研究小组试图开发针对雄激素受体 (AR) 的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的新疗法。由于睾酮不依赖，CRPC 的进一步生长依赖于 AR 活性，因此传统方法（如 FDA 批准的恩杂鲁胺）在其配体结合域 (LBD) 上竞争性拮抗 AR 以限制其活性。然而，突变的 LBD、AR 剪接变体 (AR-SV) 和增加的 AR 表达已在临床上得到广泛记录。(4) 患者体内这些异常的 AR 表达谱与短暂治疗期间药物耐药性的产生以及药物反应失败相对应。为了避免这种情况，Narayanan 博士的团队开发了小分子，可以降解 AR 以防止逃逸表型。第二代分子 UT-34（图 1）表现出良好的药代动力学，能够有效下调野生型（WT）和耐药细胞培养系统中的 AR，其中包括突变 LBD AR、AR-SV 和/或显著的 AR 扩增。
利用大鼠异种移植模型系统改进临床前抗癌研究
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