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World File Search System变异的
影响跨调控变异的突变源……
摘要 基因表达的可遗传变异源自影响其调控网络的顺式和反式成分的突变。在这里，我们通过鉴定和表征对酿酒酵母中同一焦点基因表达具有反式调控作用的 69 个突变，研究了反式调控突变在基因组和基因调控网络内的分布情况。相对于不影响该焦点基因表达的 1766 个突变，我们发现这些反式调控突变在先前预测可调控焦点基因表达的转录因子的编码序列中富集。然而，鉴定出的 90% 以上的反式调控突变被映射到参与各种生物过程（包括染色质状态、代谢和信号转导）的其他类型的基因。这些数据显示了不同类型基因的遗传变化如何影响基因的反式表达，揭示了反式调控突变的特性，这些特性为自然种群内反式调控变异的分离提供了原材料。
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
优化变异的同时测量...
i 0），z =（1 0 0-1）。在视觉上，X（y）的特征向量是沿Bloch球的X（y）轴的抗焦点。由于硬件无法直接沿这些轴进行测量，因此通过第一次旋转Bloch球的测量值，以x（y）轴与z轴对齐，如图3所示。随后，可以执行标准的Z基测量值，然后可以将结果映射到有效的X（Y）测量中。实现x -to -z和y -t至z轴旋转的量子门分别称为h和hs -1 [35]。写为量子电路（从左到右的“时间轴”视图），这些旋转看起来像h和s -1 h。相同的一般测量原理适用于跨多个Qubits测量运算符：测量是通过旋转目标操作员的特征向量来与标准z-基础向量保持一致的。之后，随后的z-基础测量结果可根据需要折叠到目标操作员的特征向量上。必要特征向量旋转的量子电路具有矩阵表示，其列是目标运算符的特征向量。在这项工作中，我们有兴趣测量Pauli字符串，Pauli Strings是跨多个量子位的Pauli矩阵（例如，X 3 I 2 Z 1 Y 0），通常在没有下标的情况下缩写为Xizy。
用于检测患有...的人的ros1基因变异的测试
挪威公共卫生研究所已受委托对分子检测进行评估，以识别局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的体细胞 ROS1 基因变异。患有 ROS1 基因变异的肿瘤患者可能占 NSCLC 病例的 1-2%。准确可靠地检测 ROS1 基因变异对于识别可能从治疗中受益的人以及 ROS1 阴性患者非常重要，以避免提供不必要且昂贵的治疗。我们纳入了一篇系统评价、六篇叙述性评价、一项挪威医院信托调查，以及两篇关于患者对分子检测偏好的评价。我们联系了专家以获取成本信息。本次 HTA 的结果显示：• 在晚期或转移性 NSCLC 患者中，检测 ROS1 基因变异的灵敏度和特异性的证据稀少、不完整且质量低下• 由于容易出现假阳性染色，阳性 IHC ROS1 结果需要用 FISH 或其他方法确认。• 虽然不同的测试各有优缺点，但单基因测试可能不可行，因为 NSCLC 患者通常会接受多种可操作基因变异的测试。• 由于 NGS 能够同时分析多个基因，因此可能具有降低重复活检风险的潜力。• 使用 IHC 作为预测试并用 FISH 确认的 ROS1 成本可能低于其他方法。• 当要对来自多个患者的几种生物标记物（即基因组）进行并行测试时，与 NGS 测试相关的成本将显著降低。但是，目前，NGS 的资本和基础设施以及维护成本高于其他诊断方法。 • 未来的研究应侧重于对明确定义的患者群体进行更大规模的队列研究，跟踪患者从检测（或不检测）、治疗到最终结果的全过程。
完善SNP变异的基因组位置，影响大西洋鲑鱼成熟时间在关键的大效应基因座
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2021年6月16日。 https://doi.org/10.1101/2021.04.26.441431 doi：biorxiv preprint
产生基因表达变异的分子和进化过程
基因表达的可遗传变异在物种内和物种间很常见。这种变异源于突变，这些突变改变了分子基因调控网络的形式或功能，然后通过自然选择进行筛选。引入突变并描述其对基因表达（特别是转录）的顺式和反式调控作用的高通量方法揭示了不同的分子机制如何产生调控变异，而将这些突变效应与野生变异进行比较的研究则梳理出了中性和非中性进化过程的作用。分子生物学和进化生物学的这种整合使我们能够了解我们今天看到的基因表达变异是如何形成的，并预测它在未来最有可能如何进化。
非小细胞肺癌 MET 外显子 14 跳跃变异的当前和未来治疗选择
近膜 (JX) 结构域，其中包含 PKC 磷酸化位点 (S985)、胱天蛋白酶切割位点 (D1002) 和 E3 泛素连接酶 CBL (Casitas-B 系淋巴瘤) 对接位点 (Y1003)，均控制 RTK 活性的下调 (图 1a)。3–7 这种改变破坏了外显子 14 两侧的内含子剪接位点，包括内含子 13 的剪接受体位点和内含子 14 的剪接供体位点，或外显子 14 编码序列本身内的突变，都会导致外显子 14 在转录本中跳跃。这些突变中最常见的是碱基替换，其次是插入/缺失。因此，导致MET外显子14跳跃的可变剪接事件会激活MET-HGF通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并阻止细胞凋亡（图1b）。
使用进化数据和深度学习对遗传变异的大规模临床解释
Large-scale clinical interpretation of genetic variants using evolutionary data and deep learning Jonathan Frazer 1, * , Pascal Notin 2, * , Mafalda Dias 1, * , Aidan Gomez 2 , Kelly Brock 1 , Yarin Gal 2, ** , Debora S. Marks 1,3, ** Affiliations: 1 Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.2 OATML集团，牛津大学计算机科学系，牛津大学，OX1 3QD，英国。3哈佛大学和麻省理工学院，美国马萨诸塞州剑桥市02142，美国。*这些作者为这项工作做出了同样的贡献。**相应的作者：debbie@hms.harvard.edu，yarin.gal@cs.ox.ac.uk摘要摘要量化与人类疾病相关基因中蛋白质变异的致病性会对临床决策产生深远的影响，但这些变体的巨大功能（超过98％）仍然具有这些变异的影响。原则上，计算方法可以支持遗传变异的大规模解释。但是，先前的方法4-7依赖于可用临床标签上的训练机学习模型。由于这些标签稀疏，有偏见且质量可变，因此所产生的模型被认为不足以可靠8。相比之下，我们的方法利用了深层生成模型来预测蛋白质变体的临床意义而不依赖标签。我们在生物体中观察到的蛋白质序列的自然分布是数十亿进化实验的结果9,10。通过对该分布进行建模，我们隐含地捕获了维持适应性的蛋白质序列的约束。我们的模型前夕（变异效应的进化模型）不仅要优于依赖标记数据的计算方法，而且在PAR上执行的（如果不优于）高通量分析，这些测定越来越多地用作变体分类11-23的强有力证据。在对临床标签进行彻底验证后，我们预测了1,0811个疾病基因的1100万种变体的致病性，并为72K变体分配了未知意义的72K变体8。我们的工作表明，进化信息的模型可以为变异解释提供有力的独立证据来源，并且该方法将在研究和临床环境中广泛有用。
非编码遗传变异的全基因组分析确定了与先天性巨结肠相关的多尺度调控元件扰动
非编码遗传变异在许多人类疾病中发挥着重要作用这一点已得到广泛认可，但诸多挑战阻碍了对功能性疾病相关非编码变异的鉴定。非编码变异的数量可能是编码变异的许多倍；其中许多变异没有功能但与功能性变异处于连锁不平衡状态；不同的变异可能具有上位性效应；不同的变异可以在不同的个体中影响相同的基因或通路；一些变异彼此相关，不是通过影响相同的基因而是通过影响相同上游调节器的结合。为了克服这些困难，我们提出了一个新颖的分析框架，该框架考虑不同遗传变异对蛋白质结合的趋同影响，从而提供有关与疾病相关的调控元件、基因和通路扰动的多尺度信息。将其应用于 918 名短片段先天性巨结肠患者和匹配对照的全基因组测序数据，我们鉴定出标准单变异和基于区域的测试未检测到的各种新基因，功能上以神经嵴的迁移和发育为中心。我们的框架还鉴定出其结合受非编码变异影响的上游调节剂。使用人类神经嵴细胞，我们确认了列表中三个顶级新调控元件分别在 RET、RASGEF1A 和 PIK3C2B 基因座中的细胞阶段特定调控作用。在 PIK3C2B 调控元件中，我们进一步表明仅在患者中发现的非编码变异会影响神经胶质生成调节剂 NFIA 的结合，并相应地上调同一拓扑关联域中的多个基因。
针对单碱基编辑的致病变异的基因组规模分析
方法：使用 ClinVar 数据库 (GRCh37_clinvar_20171203) 搜索和选择可用于当前单碱基编辑系统的突变。我们仅纳入致病和可能致病的变异以供进一步分析。对于每一个可能可编辑的突变，我们检查 PAM 的存在。如果发现 PAM，我们会分析序列以找到只编辑一个核苷酸而不改变相邻核苷酸的可能性。用于搜索 Clinvar 数据库和分析序列的脚本代码是用 R 编写的，可在附录中找到。结果：我们分析了目前在 9 篇出版物中报道的 21 个编辑系统。每个系统都有不同的工作特性，例如编辑窗口和 PAM 序列。C > T 碱基编辑器可以精确定位 3196 个突变（占所有致病 T > C 变异的 46%），A > G 编辑器可以精确定位 6900 个突变（占所有致病 G > A 变异的 34%）。