XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System变构
HIV-1整合酶的新有效变构抑制剂的生物学和结构分析
抽象的HIV-1积分酶ledgf变构抑制剂（INLAI）与宿主因子LedGF/p75在病毒蛋白上共享结合位点。这些小分子充当分子胶，促进蛋白质中HIV-1的高氧化，以严重扰动病毒颗粒的成熟。在此，我们基于苯支架上描述了一系列新系列的Inlais，该苯支架在单位数字纳米摩尔范围内显示抗病毒活性。类似于该类别的其他化合物，Inlais主要抑制HIV-1复制的晚期。一系列高分辨率晶体揭示了这些小分子如何与HIV-1的催化核心和C末端结构域相连。在我们的铅Inlai Com-pound BDM-2和16个临床抗逆转录病毒的面板之间没有观察到拮抗作用。此外，我们表明，对链转移抑制剂和其他类别的抗逆转录病毒药物的HIV-1变体保留了高抗病毒活性。BDM-2的病毒学作用和最近完成的单次升剂I期试验（临床检查.gov识别：NCT03634085）保留进一步的临床研究，以便与其他抗逆转录病毒药物进行结合使用。此外，我们的结果表明，该新兴药物类别的改善途径。
基于吡啶基哌嗪的rnd型多药外排泵的变构抑制剂
ef伏特转运蛋白在革兰氏阴性细菌中具有抗性。在这里，我们通过抑制其主要的RND转运蛋白Acrab-tolc来确定和化学优化基于吡idyl吡啶基吡嗪的共体，从而增强大肠杆菌的抗生素活性。抗性大肠杆菌突变体和结构生物学分析的表征表明，该化合物结合了Acrb l frotomer的跨膜结构域上的独特位点，由质子继电器涉及的关键催化残基衬里。分子动力学模拟表明，抑制剂通过AICRB L原始物中仅存在的通道从细胞质量中获取这种结合袋。因此，我们的工作揭示了一类变构EF液泵抑制剂，这些抑制剂可能通过防止RND泵的功能催化循环来起作用。
对心脏肌球蛋白力学和动力学的变构调节，由缀合的omega -7,9 trans -Fat瘤胃酸
关键点r直接与心脏肌球蛋白-2运动结构域的直接结合增加了正磷酸盐的释放速率，并增加了低负载下心肌的Ca 2 +反应性。瘤胃酸的生理细胞浓度会影响β-心脏肌球蛋白的超浮标和无序的松弛状态的ATP周转率，从而导致肌肌酸代谢负荷净增加。r在Ca 2 +激活的小梁中，瘤胃酸对产生力的机制产生直接抑制作用，而不会影响生成力的电动机的数量。r在饱和肌动蛋白浓度的存在下，瘤胃酸与200 nm的EC 50与β-心肌球蛋白-2运动结构域结合。分子对接研究提供了有关结合位点，结合模式以及相关的变构通信途径的信息。r游离叛变酸可能超过心肌细胞中的阈值，而收缩效率降低并干扰针对心脏肌球蛋白的小分子疗法。
解码变构景观-RSC Publishing
和跟踪原子运动，从而提供了详细的见解，对构象变化和分子动力学。5通常，MD模拟从实验确定的三维结构开始，随后能量最小化和对近似生理条件的平衡。MD模拟的强度在于它们能够揭示各个时间尺度上符合符合性变化的能力，从而提供了动态的信息，这很难通过传统的实验方法获得，尤其是在酶变构调节的背景下。变构调节是指通过构象变化调节酶活性的过程，通常会参与关键分子间相互作用的动态调整。由于这些过渡发生在次纳秒至millise-cond时标，因此他们具有挑战性地使用传统的实验技术直接观察。MD模拟提供了很高的时间分辨率，从而实现了调节机制的表征。通过跟踪酶构象变化和内部分子动力学，MD模拟有助于鉴定控制酶活性和信号转导的变构位点，这通常是从单独静态结构分析中获得的信息。6
氧化依布硒及其衍生物是用于治疗 HER2 阳性癌症的新型变构 HER2 抑制剂
乳腺癌。然而，相关的耐药机制和毒性凸显了对这些癌症的新治疗方法的需求。我们最近发现，在正常细胞中，HER2 通过与埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白 (ERM) 家族成员直接相互作用而稳定在催化抑制状态。在 HER2 过表达的肿瘤中，膜突蛋白的低表达导致 HER2 的异常激活。通过旨在寻找膜突蛋白模拟化合物的筛选，我们鉴定出依布硒氧化物。我们表明，依布硒氧化物和一些衍生物可有效抑制过表达的 HER2 以及突变和截短的致癌形式的 HER2，这些形式对目前的疗法具有抗性。依布硒氧化物选择性抑制 HER2 + 癌细胞的锚定依赖性和非锚定依赖性增殖，并与目前的抗 HER2 治疗药物联合使用具有显著的益处。最后，依布硒氧化物显著抑制了体内 HER2 + 乳腺肿瘤的进展。总之，这些数据证明依布硒氧化物是一种新发现的 HER2 变构抑制剂，可用于 HER2 + 癌症的治疗干预。
DNA编码的库筛选发现针对隐性变构结合位点的有效DNMT2抑制剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。根据作者/资助者，它是根据预印本提供的（未经同行评审的认证），他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年1月16日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2025.01.15.632061 doi：Biorxiv Preprint
变构线粒体CLPP激动剂ONC206改变了压力反应，代谢和表观遗传学特征，以在高级GL
参考文献1。Allen Je和Al。SCI Transl Med。2013; 5（171）：1717; 2。 rb冻结和al。 Pharmacol's。 2021; 100：372-387; 3。 ns疯狂和al。 nat公社。 2019; 10：5221; 4。 Ishizawa J和Al。 癌细胞。 2019; 35：721-737 E9; 5。 PR仪式和Al。 ACS头。 2019; 14：1020-1029; 6。 chi as和al。 j神经。 2019; 145（1）：97-105; 7。 theeler bj和al。 J Clin Oncol.2020; 8。 vv prabhu和al。 歌手res。 2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。 Wagner J和Al。 循环单元。 2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2013; 5（171）：1717; 2。rb冻结和al。Pharmacol's。2021; 100：372-387; 3。ns疯狂和al。nat公社。2019; 10：5221; 4。 Ishizawa J和Al。 癌细胞。 2019; 35：721-737 E9; 5。 PR仪式和Al。 ACS头。 2019; 14：1020-1029; 6。 chi as和al。 j神经。 2019; 145（1）：97-105; 7。 theeler bj和al。 J Clin Oncol.2020; 8。 vv prabhu和al。 歌手res。 2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。 Wagner J和Al。 循环单元。 2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2019; 10：5221; 4。Ishizawa J和Al。癌细胞。2019; 35：721-737 E9; 5。 PR仪式和Al。 ACS头。 2019; 14：1020-1029; 6。 chi as和al。 j神经。 2019; 145（1）：97-105; 7。 theeler bj和al。 J Clin Oncol.2020; 8。 vv prabhu和al。 歌手res。 2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。 Wagner J和Al。 循环单元。 2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2019; 35：721-737 E9; 5。PR仪式和Al。ACS头。2019; 14：1020-1029; 6。 chi as和al。 j神经。 2019; 145（1）：97-105; 7。 theeler bj和al。 J Clin Oncol.2020; 8。 vv prabhu和al。 歌手res。 2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。 Wagner J和Al。 循环单元。 2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2019; 14：1020-1029; 6。chi as和al。j神经。2019; 145（1）：97-105; 7。 theeler bj和al。 J Clin Oncol.2020; 8。 vv prabhu和al。 歌手res。 2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。 Wagner J和Al。 循环单元。 2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2019; 145（1）：97-105; 7。theeler bj和al。J Clin Oncol.2020; 8。vv prabhu和al。歌手res。2020; 80（16_supplementary）：5688-5688; 9。Wagner J和Al。循环单元。2017; 16：1790-1799; 10。 Staley A和Al。 AM J Singing Res。 2021; 11（11）：5374-5387; 11。 张Y和Al。 Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2017; 16：1790-1799; 10。Staley A和Al。AM J Singing Res。2021; 11（11）：5374-5387; 11。张Y和Al。Oncol Front。 2020; 10：57141; 12。 Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。Oncol Front。2020; 10：57141; 12。Tucker K和Al。 AM J Singing Res。 2022; 12（2）：521-536; 13。 vv prabhu和al。 Clins Ress。 2019; 25：2305-2313; 14。 Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。Tucker K和Al。AM J Singing Res。2022; 12（2）：521-536; 13。vv prabhu和al。Clins Ress。2019; 25：2305-2313; 14。Jassal B和Al。 九十res。 2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。Jassal B和Al。九十res。2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。2020 JAN 8; 48（D1）：D498-D503。
JAB-3312，一种有效的变构 SHP2 抑制剂，可增强 KRAS G12C 抑制剂 Glecirasib 的疗效 王鹏 1 ，康迪 1 ，孙鑫 1 ，魏杰
图 3 A. 用格列西拉西、JAB-3312 或二者联合处理 SW837 细胞 2 小时后，p-ERK 的蛋白质印迹分析。B. 格列西拉西与 JAB-3312 联合用于携带 KRAS G12C 突变的一组 CDX 和 PDX 模型的体内疗效。JAB-3312：SW837 和 MIA PaCa-2 中为 0.5 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 1 mg/kg。格列西拉西：MIA PaCa-2 中为 3 mg/kg；SW837 中为 10 mg/kg；CR6243、CR6256 和 LU6405 中为 100 mg/kg。联合用药中，JAB-3312 剂量为 0.5 mg/kg，格列西拉西与单药剂量相同。 C. 在 LU6405 异种移植中，绘制了肿瘤生长随治疗时间的变化。D. 在 LU6405 异种移植中，分别通过 IHC 和 qPCR 评估 41 天联合治疗后 FFPE 组织的 p-ERK 水平和 DUSP6 mRNA 表达。E. 显示了代表性 IHC 图像（放大 200 倍）。显示了平均肿瘤体积 ±SEM。
可离子网络介导SH2信号蛋白中的pH依赖性变构
对于具有生理相关的预测PK A值的可离子残基，并且数据在3D结构或2D残基相互作用网络中可视化。（b）以卡通和表面格式显示的SHP2的晶体结构（PDB ID：2SHP）。蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域以灰色为灰色的SH2域颜色为黄色。（c）灰色和SH2结构域的SHP2（PDB ID：2SHP）的结构（PDB ID：2SHP）在黄色的灰色和SH2结构域中的结构。通过在球体中显示的可离子网络预测管道中通过的残基。带有预测PK A位移（青色）簇的残基，具有可离子相互作用的人（洋红色）跨磷酸酶-SH2域相互作用界面的残基。（d）在47 SHP2结构（平均值±SD）上使用硅离子化网络预测管道鉴定出的青色残基的预测PK A S的表。（e）残基的残基相互作用网络具有预测的PK A Shifts（Cyan）及其可电离相互作用器（Magenta）。边缘的长度反映了库仑相互作用的强度，在PTP-SH2相互作用界面处，较强的库仑相互作用具有更短的边缘长度（F）SHP2结构的变焦。来自A和B的网络残基显示在棒子中。残基有预测的PK a在青色和洋红色中的电离相互作用者的变化。
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化反常地激活 GCN2
ATP 竞争性抑制剂通过变构活化和自身磷酸化对 GCN2 进行矛盾激活 Graham Neill 1、Vanesa Vinciauskaite 1、Marilyn Paul 2、Rebecca Gilley 3、Simon J. Cook 3、Glenn R. Masson 1* 1 邓迪大学医学院细胞与系统医学部，英国邓迪 2 邓迪大学生物化学部 Wellcome 抗感染研究中心药物发现部，英国邓迪 DD1 5EH 3 巴布拉汉研究所信号传导项目，巴布拉汉研究园区，英国剑桥 CB22 3AT *通讯作者：gmasson001@dundee.ac.uk 摘要 最近发现，一般控制非去抑制 2 (GCN2) 可以被一系列小分子 ATP 竞争性抑制剂激活，包括临床相关化合物（如 Ponatinib）和专门设计为 GCN2 抑制剂的化合物（如 GCN2iB）。此外，我们最近表明，临床批准的小分子 RAF 抑制剂可以在细胞中激活 GCN2。GCN2 是一种药物靶点，特别是在间皮瘤等癌症中，需要更好地了解这种矛盾的激活才能开发出真正抑制该酶的药物。使用生化测定和结构质谱法，我们提出了一个模型，说明这些化合物如何通过促进 HisRS 结构域中的活性构象同时竞争性抑制激酶结构域来激活 GCN2。这种构象促进 GCN2 的激活磷酸化，可能通过磷酸化未与化合物结合的其他活化 GCN2 分子来实现。总之，该模型表明，抑制 GCN2 的努力将受益于探索变构途径，而不是靶向激酶结构域的 ATP 结合口袋。