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调节大脑整合活动作为神经精神疾病药理学方法的新视角
神经精神疾病治疗药物开发的一个关键方面是“靶标问题”，即不仅要根据病因病理分类，还要检测大脑网络中假定的结构和/或功能改变，从而选择合适的靶标。有新方法可以开发能够克服或至少减少缺陷而不会引发有害副作用的药物。为此，需要一个大脑网络组织模型，还必须确定其整合作用的主要方面。因此，为此，我们在此提出了一个更新的大脑超网络模型，其中 i) 五部分突触被认为是大脑超网络的关键节点，ii) 相互作用的细胞表面受体既是到达网络的信号解码器，也是中枢神经系统疾病的靶标。大脑网络的整合作用遵循“俄罗斯套娃组织”，包括微观（即突触）和纳米（即分子）水平。在这种情况下，整合作用主要来自蛋白质-蛋白质相互作用。重要的是，由这些相互作用产生的大分子复合物通常具有变构性质的新结构结合位点。以 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 为潜在
抑制癌中甲状腺素的癌症：临床应用的生物学挑战
letectin是由其碳水化合物识别域（CRD）定义的蛋白质家族。通过该结构域，半乳糖蛋白与半乳糖苷结合，例如附着在生物分子上的N-乙酰乳糖胺残基（1）。有趣的是，聚糖与甲染蛋白CRD的结合受到变构法规的约束（2，3）。即使碳水化合物的结合是这些蛋白质的分类标准，长期以来，人们已经知道，甲状腺素也可以以碳水化合物独立的方式与其他生物分子相互作用（4）[（在（5，6）中综述）。总的来说，迄今为止报道的半乳糖素相互作用列表在过去几年中已经显着增长（广泛的书目（7 - 12），以示例为示例）。通过这种相互作用，半乳肠蛋白调节生理细胞的特性，例如分化。粘附和迁移；细胞周期和存活，免疫巡逻，RNA剪接和基因转录（5，6，13）。甲状腺素的表达在癌症中发生了强烈改变。综合评论解决了其他地方的这一点（8、14、15）。尽管不是致癌驱动因素，但半乳糖素加剧了恶性表型（16-18）。的确，半乳糖素调节癌细胞的同型和异型聚集，癌细胞迁移和侵袭[在（17）中综述]，
berberine作为一种新的神经氨酸酶抑制剂药物
流感神经氨酸酶（NA）在流感病毒的病毒复制中起主要作用。它被认为是抗激素药物的靶标之一。抗激素药物，例如Zanamivir，Oseltamivir和Peramivir可以通过抑制Na对抗病毒。然而，由于不良反应，需要病毒菌株的抗性和NA抑制剂突然变化，因此需要鉴定新型抑制剂。自然产品（例如小ber虫）针对流感。在这项系统的综述中，我们专注于berberine的抗激素效应及其在抑制病毒NA中的主要作用。为此，在1990年至2023年4月的科学，PubMed，Scopus和Google Scholar数据库中搜索了“流感”，“流感”，“流感”或“普通感冒”或“神经氨基酶”的“ berberine”。研究表明，小berine及其衍生物具有广泛的生物学作用，例如针对疱疹病毒，人类巨细胞病毒和流感病毒等病毒的抗病毒作用。本研究表明，小ber碱及其一些衍生物能够通过NA阻断抑制流感病毒。berberine能够将其叠加到变构结合位点中，并在配体受体相互作用中显示可逆的非竞争行为以抑制Na。
第 33 届国际生物学大会...
细菌和噬菌体被认为是地球上最丰富的生物实体。它们之间的相互作用是动态的，每一方都在不断进化以超越对方。这种相互作用最好被描述为军备竞赛。细菌已经进化出几种针对噬菌体的防御机制。我将更详细地讨论其中两种：限制和修改 (R-M) 系统和 CRISPR-Cas 适应性免疫系统。R-M 和 CRISPR-Cas 系统都保护细菌免受外来 DNA 的侵害，并且都已被用作分子生物学工具。这两项发现因其在分子遗传学中的应用而获得了诺贝尔奖。限制性酶通常用于 DNA 操作技术，例如克隆和作图，而 CRISPR-Cas 系统则通过在遗传物质操作中提供前所未有的精确度和多功能性，彻底改变了基因组编辑和基因调控。我将描述 CRISPR-Cas 系统是如何被发现并重新用于工具的，并解释第一代 CRISPR-Cas9 基因组编辑工具的局限性以及当前 CRISPR-Cas 编辑技术的潜在解决方案。最后，我将介绍我在大肠杆菌中 IE 型 CRISPR-Cas 系统方面的工作，并解释其活性如何受温度诱导的蛋白质构象变构变化（“色氨酸门”）的调节。
下一代激酶抑制剂：克服抗药性和增强临床结果
4。Braun，T。P.，Eide，C。A.＆Druker，B。J。对BCR-ABL1靶向疗法的反应和抗性。癌细胞卷。37 530–542预印本在https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.006（2020）。5。Cheng，H。C.，Qi，R。Z.，Paudel，H。＆Zhu，H。J. 蛋白激酶和磷酸酶的调节和功能。 酶研究卷。 2011预印本在https://doi.org/10.4061/2011/794089（2011）。 6。 Bhullar，K。S.等。 以激酶为目标的癌症疗法：进步，挑战和未来的方向。 分子癌卷。 17预印本在https://doi.org/10.1186/s12943-018-0804-2（2018）。 7。 Grant，S。K.治疗蛋白激酶抑制剂。 细胞和分子生命科学卷。 66 1163–1177预印本在https://doi.org/10.1007/s00018-008-8539-7（2009）。 8。 Geraldes，P。＆King，G。L.蛋白激酶C同工型的激活及其对糖尿病并发症的影响。 循环研究卷。 106 1319–1331预印本https://doi.org/10.1161/circresaha.110.217117（2010）。 9。 Silnitsky，S.，Rubin，S。J. 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TNG348
TNG348是旨在靶向乳腺癌和卵巢肿瘤中BRCA1/2MUT脆弱性的酶USP1的选择性且有效的抑制剂。在这里，我们介绍了TNG348的生化，机械和体外和体内表征，这是一种口服，变构和高度有效的USP1抑制剂。治疗后，TNG348会导致乳房和卵巢细胞系中具有BRCA1/2突变的生存力丧失。细胞系列面板分析表明，TNG348的活性超出了具有同源重组缺陷（HRD）的BRCA1/2MUT模型，这是与USP1抑制感性相关的附加特征。我们表明，TNG348通过与PARPI和TNG348不同的途径诱导细胞死亡，当与第一代或第二代Parpi结合使用时表现出强大的协同作用。此外，TNG348在BRCA1/2MUT和HRD+异种移植模型以及获得的PARPI耐药模型中结合使用PARPI，表现出强烈的肿瘤生长抑制作用。我们计划在BRCA1/2突变体或HRD+ HRD+肿瘤的患者中评估TNG348作为单一试剂，并与PARP1I结合使用，这些患者天真的PARPI且先前的PARPI治疗史。
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两次使用抗淀粉样肽抗体的III期临床试验已达到其主要目标，即阿尔茨海默氏病（AD）进展的放缓。然而，抗体治疗可能不是预防AD的最佳治疗方式，正如我们将在早期被称为“γ-泌尿酶调节剂”（GSM）的小分子的背景下讨论。我们在这里回顾了γ-分泌酶的结构，功能和病理生物学，重点是Presenilin基因中的突变如何导致早发性AD。在生成以与致病性早期突变相反的方式产生的化合物中取得了显着进步：它们稳定了蛋白酶 - 基底络合物，从而增加了底物裂解的功能并改变了产生的β肽的尺寸光谱。我们提出了术语“γ-分泌酶变构稳定剂”（GSA），以将这些化合物与GSM的异质类别区分开。从理论上讲，GSA代表了一种预防淀粉样蛋白沉积的精确医学方法，因为它们特异性地靶向了综合细胞生物信号机制中的离散方面，该方面启动了导致阿尔茨海默氏病的病态过程。
12:30 PM-4：00 PM 2级，展览馆D A001：MAPP
海报会议C 10月14日，星期六| 12:30 pm-4：00 PM 2级，展览馆D LB_C02：AV-380与Cachexia的转移性癌症患者（PTS）结合使用AV-380的1B期剂量升级研究和GDF-15升高。马丁·伯克霍夫（Martin Birkhofer），美国马萨诸塞州波士顿Aveo肿瘤学。LB_C03：蛋白质翻译抑制作用会强制组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性，从而导致协同胰腺癌细胞死亡。Maryam Safari，美国纽约哥伦比亚大学医学中心。LB_C04：新型的口服生物利用的大环，靶向细胞周期蛋白A和B在乳腺癌患者衍生的异种移植模型中引起抗肿瘤活性。Mariana Paes Dias，Vall D'Hebron肿瘤学研究所，西班牙巴塞罗那。lb_c05：一种新的方法，是通过血管靶向的光动力疗法对帕德氏菌素内血管内激活进行主要动脉参与的不可切除的胰腺癌的新方法。dina Preise，Impact Biotech Ltd，韦兹曼科学学院，内斯·西奥纳（Ness Siona），以色列Rehovot。LB_C06：利用新型的HDAC抑制剂Bocodepsin（OKI-179）克服三阴性乳腺癌中的阿霉素耐药性。Stephen G. Smoots，Cu Anschutz，美国丹佛，美国。lb_c07：利用Bcl-2抑制剂（Venetoclax）克服三阴性乳腺癌中的阿霉素耐药性。埃文·杜斯（Evan Dus），科罗拉多州科罗拉多大学，美国阿罗拉，美国。LB_C09：QTX3034，一种有效的多KRAS抑制剂，与EGFR抑制剂协同作用，并增强了抗肿瘤活性。Sarah Truong，Rakovina Therapeutics，不列颠哥伦比亚省加拿大温哥华。Jillian M. Silva，Quanta Therapeutics，南旧金山，美国加利福尼亚州。 lb_c10：一种口服的小分子抑制剂，用于合成MYC表达肿瘤的致命靶向。 Thaddeus D. Allen，抗癌Bioscience，Inc。，美国加利福尼亚州旧金山。 lb_c11：PARP1/2和HDAC酶的小分子双功能抑制剂。 lb_c12：Alisertib和pembrolizumab在RB缺陷的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中。 Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。 LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。 凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。 LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。 迈克尔·J·埃克（Michael J.Jillian M. Silva，Quanta Therapeutics，南旧金山，美国加利福尼亚州。lb_c10：一种口服的小分子抑制剂，用于合成MYC表达肿瘤的致命靶向。Thaddeus D. Allen，抗癌Bioscience，Inc。，美国加利福尼亚州旧金山。lb_c11：PARP1/2和HDAC酶的小分子双功能抑制剂。lb_c12：Alisertib和pembrolizumab在RB缺陷的头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中。Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。 LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。 凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。 LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。 迈克尔·J·埃克（Michael J.Faye M. Johnson，德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯敦。LB_C13：BLX-3030的开发，一种有效的，有选择性的口服CDK9I在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中显示出希望。凯尔·梅德利（Kyle Medley），美国美国叉子（American Fork），美国叉子（American Fork），美国。LB_C14：EAI-432：一种用于L858R突变的非小细胞肺癌的突变选择性变构EGFR抑制剂。迈克尔·J·埃克（Michael J.
生理与生物物理学（PHOL）
PHOL 401A。 分子和细胞的生理学和生物物理学。 2个单位。 分子和细胞的生理学和生物物理学是一门研究生的入门课程，旨在提供现代生理学，蛋白质科学和结构生物学的基本原理，并为学生准备生物医学科学的高级课程。 该课程分为2个街区，可以在每年的春季学期中独立用作PHOL 401A或PHOL 401B（每个2个学分HR）。 第一个区块将涵盖蛋白质和脂质的结构和功能，以及细胞膜的组织。 主题将包括原发性，二级，三级和四方蛋白质结构和分析，酶动力学，变构和合作性，脂质膜组织和结构域结构，以及蛋白质 - 蛋白质蛋白和蛋白质脂质相互作用。 第二个区块将涵盖分子途径和对细胞稳态，功能和信号传导至关重要的过程。 Topics will include molecular mechanisms of transport across biological membranes and cellular compartments, ionic basis of the resting membrane potential, action potential generation and propagation, osmosis and Gibbs- Donnan equilibria, regulation of voltage-gated channels and electrogenic transporters, cellular pH regulation, and the biophysics of epithelial transport. 格式将是讲座，基于讨论的问题集，期刊纸质演示以及计算机实验室练习和演示的结合。 分级将基于在每个块中间和末尾进行的两种论文考试的表现（80％）以及班级参与（20％）。PHOL 401A。分子和细胞的生理学和生物物理学。 2个单位。 分子和细胞的生理学和生物物理学是一门研究生的入门课程，旨在提供现代生理学，蛋白质科学和结构生物学的基本原理，并为学生准备生物医学科学的高级课程。 该课程分为2个街区，可以在每年的春季学期中独立用作PHOL 401A或PHOL 401B（每个2个学分HR）。 第一个区块将涵盖蛋白质和脂质的结构和功能，以及细胞膜的组织。 主题将包括原发性，二级，三级和四方蛋白质结构和分析，酶动力学，变构和合作性，脂质膜组织和结构域结构，以及蛋白质 - 蛋白质蛋白和蛋白质脂质相互作用。 第二个区块将涵盖分子途径和对细胞稳态，功能和信号传导至关重要的过程。 Topics will include molecular mechanisms of transport across biological membranes and cellular compartments, ionic basis of the resting membrane potential, action potential generation and propagation, osmosis and Gibbs- Donnan equilibria, regulation of voltage-gated channels and electrogenic transporters, cellular pH regulation, and the biophysics of epithelial transport. 格式将是讲座，基于讨论的问题集，期刊纸质演示以及计算机实验室练习和演示的结合。 分级将基于在每个块中间和末尾进行的两种论文考试的表现（80％）以及班级参与（20％）。分子和细胞的生理学和生物物理学。2个单位。分子和细胞的生理学和生物物理学是一门研究生的入门课程，旨在提供现代生理学，蛋白质科学和结构生物学的基本原理，并为学生准备生物医学科学的高级课程。该课程分为2个街区，可以在每年的春季学期中独立用作PHOL 401A或PHOL 401B（每个2个学分HR）。第一个区块将涵盖蛋白质和脂质的结构和功能，以及细胞膜的组织。主题将包括原发性，二级，三级和四方蛋白质结构和分析，酶动力学，变构和合作性，脂质膜组织和结构域结构，以及蛋白质 - 蛋白质蛋白和蛋白质脂质相互作用。第二个区块将涵盖分子途径和对细胞稳态，功能和信号传导至关重要的过程。Topics will include molecular mechanisms of transport across biological membranes and cellular compartments, ionic basis of the resting membrane potential, action potential generation and propagation, osmosis and Gibbs- Donnan equilibria, regulation of voltage-gated channels and electrogenic transporters, cellular pH regulation, and the biophysics of epithelial transport.格式将是讲座，基于讨论的问题集，期刊纸质演示以及计算机实验室练习和演示的结合。分级将基于在每个块中间和末尾进行的两种论文考试的表现（80％）以及班级参与（20％）。
大脑结构和功能：来自化学神经解剖学的见解
摘要：我们简要概述了关于大脑结构和功能的研究的历史和认识论。这些研究主要基于化学解剖学、显微镜领域的新技术和计算机辅助形态测量方法的融合。这种融合使得对大脑回路进行非凡的研究成为可能，从而发展了一门新学科：“大脑连接组学”。这种新方法导致了对生理和病理条件下大脑结构和功能的特征描述，以及新治疗策略的发展。在此背景下，提出了大脑的概念模型，即一个具有分层、嵌套架构的超网络，以“俄罗斯套娃”图案排列。我们的研究重点关注不同小型化水平的节点之间通信模式的主要特征，以描述大脑的整合活动。纳米级，即受体镶嵌体中组织的 G 蛋白偶联受体之间的变构相互作用受到特别关注，这是一个有前途的领域，可以从中获得对突触可塑性的新见解并开发新的、更具选择性的药物。大脑的多层次组织和通信模式的多方面表明，大脑是一个非常特殊的系统，在来自环境、外周器官和持续整合作用的外部刺激作用下，大脑不断进行自我组织和重塑。