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新抗原癌症疫苗：地平线上的新星
摘要 免疫疗法是一种很有前途的癌症治疗策略，它利用免疫细胞或药物激活患者自身的免疫系统并消灭癌细胞。该领域最令人兴奋的进展之一是针对新抗原，新抗原是源自非同义体细胞突变的肽，这些肽仅存在于癌细胞中，在正常细胞中不存在。虽然基于新抗原的治疗性疫苗尚未获得用于标准癌症治疗的批准，但早期临床试验已取得令人鼓舞的结果，作为独立的单一疗法或与检查点抑制剂联合使用。高通量测序和生物信息学的进展极大地促进了新抗原的精确和有效识别。因此，已经开发出针对每位患者的个性化新抗原疫苗，这些疫苗能够引发强大而持久的免疫反应，从而有效消除肿瘤并防止复发。本综述简要概述了基于新抗原的治疗性疫苗的最新临床进展，并讨论了这种创新方法面临的挑战和未来前景，特别强调了基于新抗原的治疗性疫苗在增强晚期实体瘤临床疗效方面的潜力。关键词免疫疗法；新抗原癌症疫苗；实体瘤；高通量测序；生物信息学；PDOs；AI；HLA；TCR
DCMA 手册 8210-2 - 飞机操作
1.1.适用性。本手册适用于所有被分配到飞机运营 (AO) 总部 (HQ) 或地区工作人员的 DCMA 人员，或执行本手册和 DCMA 指令 (DCMA-INST) 8210-1 中描述的飞机运营功能或执行以下联邦采购条例 (FAR) 42.302 合同管理服务 (CAS) 功能的人员：1.1.1.对于作为航空计划团队 (APT) 一部分的 DCMA 质量保证专家 (QAS) – FAR 42.302 (a) (38) 确保承包商遵守合同质量保证要求。1.1.2.对于执行 APT 职责的合同安全经理 (CSM) – FAR 42.302 (a) (39) 确保承包商遵守合同安全要求。1.1.3.对于政府飞行代表 (GFR)、地面 GFRS (G-GFR) 和政府地面代表 (GGR) – FAR 42.302 (a) (56) 保持对飞行操作的监视。1.1.4.本手册不适用于服务人员。本手册中的任何内容均不对承包商/供应商提出额外要求。“承包商和分包商”一词与“供应商和次级供应商”一词同义。1.2.政策。本手册描述了 DCMA 人员的职责和程序，其中 DCMA 被委托负责监视飞机操作。DCMA 的政策是以安全、高效、有效和合乎道德的方式执行本手册。除本文所述外，本手册不受任何其他 DCMA 豁免流程的约束。本手册取代了 DCMA-INST 8210-2 的所有先前版本。
基因组级别的八分化 -
摘要古老的茶厂是珍贵的自然资源和茶叶遗传多样性的来源，对于研究植物的进化机制，多样化和驯化而具有巨大的价值。古老的茶叶植物之间的总体遗传多样性以及自然选择期间发生的遗传变化仍然很少理解。在这里，我们报告了由120个古代茶厂组成的八个不同群体的基因组重新陈述：来自吉州省的六组和云南省的两个团体。基于8,082,370个鉴定的高质量SNP，我们构建了系统发育关系，评估了种群结构并进行了全基因组关联研究（GWAS）。我们的系统发育分析表明，120个古老的茶厂主要聚集在三组和五个单个分支中，这与主成分分析（PCA）的结果一致。基于遗传结构分析，将古老的茶水进一步分为七个亚群。此外，发现古老的茶叶植物的变化不会因外部自然环境或人工育种的压力而降低（非同义/同义词= 1.05）。通过整合GWA，选择信号和基因功能预测，四个候选基因与三个叶片性状显着相关，并且两个候选基因与植物类型显着相关。这些候选基因可用于进一步的功能表征和茶植物的遗传改善。
DCMA 手册 8210-2 - 飞机操作
1.1. 适用范围。本手册适用于所有被分配到飞机运营（AO）总部（HQ）或地区工作人员的 DCMA 人员，或执行本手册和 DCMA 指令（DCMA-INST）8210-1 中描述的飞机运营职能的人员，或执行以下联邦采购条例（FAR）42.302 合同管理服务（CAS）职能的人员：1.1.1. 对于作为航空项目团队（APT）一部分的 DCMA 质量保证专家（QAS） - FAR 42.302（a）（38）确保承包商遵守合同质量保证要求。1.1.2. 对于执行 APT 职责的合同安全经理（CSM） - FAR 42.302（a）（39）确保承包商遵守合同安全要求。1.1.3.针对政府飞行代表 (GFR)、地面 GFRS (G-GFR) 和政府地面代表 (GGR) - FAR 42.302 (a) (56) 保持对飞行运营的监视。1.1.4. 本手册不适用于服务人员。本手册中的任何内容均未对承包商/供应商提出额外要求。“承包商和分包商”一词与“供应商和次级供应商”同义。1.2. 政策。本手册介绍了 DCMA 人员的职责和程序，其中 DCMA 已被委托负责监视飞机运行。DCMA 的政策是以安全、高效、有效和合乎道德的方式执行本手册。除此处包含的内容外，本手册不受任何其他 DCMA 豁免流程的约束。本手册取代了 DCMA-INST 8210-2 的所有先前版本。
Lukas Fischer、Lisa Ehrlinger、Verena Geist、Rudolf Ramler、Florian Sobieczky 等人。将人工智能应用于实践：关键挑战和经验教训。第四届机器学习和知识提取国际跨领域会议 (CD-MAKE)，2020 年 8 月，爱尔兰都柏林。第 451-471 页，�10.1007/978-3-030-57321-8_25�。�hal-03414730�
缺乏置信度度量：最先进的深度学习方法的另一个特点是缺乏置信度度量。与基于贝叶斯的机器学习方法相比，大多数深度学习模型不提供模型不确定性的合理置信度度量。例如，在分类模型中，顶层（主要是 softmax 输出）中获得的概率向量通常被解释为模型置信度，参见 [26] 或 [35]。然而，像 softmax 这样的函数可能会导致对远离训练数据的点进行不合理的高置信度外推，从而提供一种虚假的安全感 [39]。因此，尝试将贝叶斯方法也引入 DNN 模型似乎是很自然的。由此产生的不确定性度量（或同义的置信度度量）依赖于给定数据权重的后验分布的近似值。作为此背景下的一种有前途的方法，变分技术（例如基于 Monte Carlo dropout [27]）允许将这些贝叶斯概念转化为计算上可处理的算法。变分方法依赖于 Kullback-Leibler 散度来测量分布之间的差异。因此，所得的近似分布集中在单一模式周围，低估了该模式之外的不确定性。因此，对于给定实例的结果置信度度量仍然不令人满意，并且可能仍然存在误解高置信度的区域。
基于血液的神经内分泌肿瘤的下一代测序分析
结果：320 例 NEN 患者中，182 例（57%）为男性，中位年龄为 63 岁（范围：8-93 岁）。肿瘤类型包括胰腺 NET（N = 165，52%）、胃肠道 NEC（N = 52，16%）、大细胞肺 NEC（N = 21，7%）、鼻咽 NEC（N = 16，5%）和未另作规定的 NEC/NET（N = 64，20%）。对 338 份血浆样本进行了 ctDNA NGS 检测；14 例患者进行了两次检测，2 例患者进行了三次检测。在 280 例（87.5%）样本中发现了基因组变异，在排除意义不明确的变异 (VUS) 和同义突变后，共识别出 1,012 处变异。在 280 个发生改变的样本中，TP53 相关基因发生改变最多（N = 145, 52%），其次是 KRAS（N = 61, 22%）、EGFR（N = 33, 12%）、PIK3CA（N = 30, 11%）、BRAF（N = 28, 10%）、MYC（N = 28, 10%）、CCNE1（N = 28, 10%）、CDK6（N = 22, 8%）、RB1（N = 19, 7%）、NF1（N = 19, 7%）、MET（N = 19, 7%）、FGFR1（N = 19, 7%）、APC（N = 19, 7%）、ERBB2（N = 16, 6%）和 PTEN（N = 14, 5%）。
这是预先发布的版本。
中心和以自我为中心是两种不同类型的空间编码。先前的研究报告了两种类型的背注意网络的参与。为了消除结果中可能的特定于任务的混杂，本研究采用了共同的任务来读取同义中心（ASC）和以中心（ESC）（ESC）的空间编码的独特性。22名参与者完成了定制设计的视觉空间任务，并使用功能性近红外光谱（FNIRS）记录了氧化血红蛋白浓度（O 2 -HB）的变化。最低绝对的收缩和选择算子 - 正则化主成分（LASSO-PCR）算法用于识别预测ASC和ESC条件的反应时间的皮质位点。右上额回（SFG）和中央后回（POG）中O 2 -HB浓度的显着变化都是两种条件的共同点。相比之下，O 2 -HB浓度的变化是ASC所独有的，在中央前回（PG）和室内沟内（IPS）中，ESC所独有的是在右后壁叶叶（IPL）中。FNIRS的结果表明，两种类型的空间编码都共同提出了自上而下的注意力，编码视觉映射过程和响应映射过程是共同的。与以自我为中心的以中心为中心的空间编码相比，倾向于要求更多的关注和更新空间信息。未来的研究是使用其他视觉空间任务进一步告知空间编码过程中的任务特异性。
鉴定大脑中新的睫状信号通路和对神经系统疾病的见解
两种DNA修复途径，非同源末端连接（NHEJ）和替代末端连接（A-EJ），参与V（d）J重组和染色体易位。先前的研究报告了染色体易位的不同修复机制，NHEJ主要参与小鼠的人类和A-EJ。nhej取决于DNA-PKC，这是突触形成和下游成分激活的关键伴侣。虽然DNA-PKC抑制作用促进了具有小鼠微论的染色体易位，但其在人类中的同义效应尚不清楚。我们发现人类细胞中的部分DNA-PKC抑制会导致易位增加，并持续参与抑制的NHEJ。相比之下，完全增加了微学介导的末端连接（MMEJ），因此完全增加了DNA-PKC，从而弥合了人与小鼠之间的两种不同的易位机制。与先前关于KU70缺失的研究类似，G1/G0相小鼠祖细胞B细胞系中的DNA-PKCS缺失显着损害V（d）J重组，并由于编码失调和信号终端连接而产生了更高的易位速率。遗传DNA-PKC抑制完全抑制了NHEJ的参与，其表型上的修复类似于KU70缺乏的A-EJ。相比之下，我们发现在产生与Lig4缺乏相关的近乎异常的MMEJ时，DNA-PKCS所需的DNA-PKC。我们的研究强调了DNA-PKC抑制非法染色体重排，同时也有助于这两种物种的MMEJ。
a-t-i RNA编辑
作为后生动物后期的重要调节机制，作用于RNA上的腺苷脱氨酶（ADAR）诱导的A-to-I RNA编辑修饰，对双链RNA的RNA进行了修改，已被广泛检测到并报告了。编辑可能会导致非同义氨基酸突变，RNA二级结构改变，前MRNA处理变化和microRNA-MRNA重定向，从而影响多个细胞过程和功能。近年来，研究人员成功地开发了几种生物信息学软件工具和管道来识别RNA编辑站点。但是，由于平行优化和RNA高seq协议和程序的种类繁多，仍然没有广泛接受的编辑站点标准。由于高DNA突变速率，通过肿瘤样品中正常方案进行识别RNA编辑也很具有挑战性。据报道，许多RNA编辑位点位于非编码区域，可能会影响NCRNA的生物合成，包括miRNA和圆形RNA。预测位于非编码区域和NCRNA中的RNA编辑位点的功能非常困难。在这篇综述中，我们旨在更好地了解人类癌症的生物信息学策略A至I-I RNA编辑识别和Brie-fl Y讨论相关领域的最新进展，例如RNA编辑的致癌和肿瘤抑制作用。
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richa
情节扭曲：当RNA证据挑战我们对DNA结果的期望时，Alexandra Richardson，MS； Terra Brannan，博士； Colin Young博士； Marcy Richardson博士； Carrie Horton，MS-CGC； Heather Zimmermann，博士背景：配对的DNA和RNA测试（DGT-RGT）通过检测位于标准的下一代序列（NGS）捕获以外的剪接变体和提供变体分类中的证据范围来提高DNA结果的准确性。DGT-RGT的另一个好处是识别导致意外或非常规剪接事件的变体。在这里，我们提出了一个变异级别的病例系列，该病例序列突出了通过DGT-RGT在一个临床诊断实验室中鉴定出的意外RNA发现。变体呈现：变体1-NF1 C.888+2T> C会影响剪接供体部位内的规范位置，从而根据当前ACMG指南将其分类为病原（LP）。最近的研究表明，+2位置的T> c取代能够在某些基因组环境中产生野生型转录本。DGT-RGT并未确定与该变体相关的明显异常剪接，这与载体中缺乏神经纤维瘤病一致。变体2- BRIP1 c.727a> g（p.i243v）是中期错义变化，在硅剪接站点中，该算法预测了创建强大的de从头供体站点。RNA研究证实了这种新型供体部位的使用，但出乎意料地表明，外显子内的现有隐性受体位点同时被激活，从而有效地在外显子内产生了伪内龙。在计算机剪接算法中预测了新型U2受体位点的创建。变体3＆4 NF1 C.5750-184_5750-178 duptttcttc和atm c.3480g> t（p.v1160v）分别是内含子和同义中的中性和同义性中性变化。RNA测试确定了使用远处的隐性受体部位引起的异常转录本。这两个变体都会增加神秘受体上游隐秘的多吡啶氨酸段中的嘧啶含量。多嘧啶界是受体剪接位点识别中的重要组成部分，但据我们所知，尚未据报道隐性多吡啶氨酸裂纹激活作为异常剪接的机制。变体5＆6 -BRCA2 [C.6816_6841+1534DEL1560; c.6762delt]和APC c.1042c> t（p.R3248*）预计由于过早终止密码子（PTC）而导致无义介导的衰减（NMD），因此根据ACMG指南将其归类为致病性。然而，RNA测试表明，这些变体引起了框架内的剪接事件，从而去除了PTC，这一发现与载体中相关的基因 - 疾病表型不存在一致。变体7- lztr1 c.2232g> a（p.a744a）是一种高频同义词，位于内含子的下游，它通过毫无常见的U12剪接体剪接。RNA测试表明，新型U2受体位点经常与现有的上游，隐秘的U2供体站点一起使用，但仅在某些个体中。其他具有低级异常剪接的概率对于弱化隐秘的U2供体部位的常见多态性是纯合的。结论：据我们所知，这是影响内含子的U2/U12-身份的单个核苷酸变化的第一个例子，它也例证了转录组中的个体变异性。