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World File Search System嘌呤
作者更正：噬菌体辅助进化腺嘌呤碱基编辑器，提高 Cas 域兼容性和活性
在本文最初在线发表的版本中，图 2e 中位点 18 的编辑碱基被标记为 A6 和 A8；它们分别是 A9 和 A11。在补充图 6 中，位点 18 的 x 轴标签从左到右依次为 A2、A3、A4、A6、A8、A16、A17、A19 和 A20；正确的标签为 A5、A6、A7、A9、A11、A19、A20、A22 和 A23。这些错误已在本文的印刷版、PDF 版和 HTML 版中得到更正。
脂肪衍生的脂联素和肝衍生的黄嘌呤氧化还原酶在代谢综合征中的心血管意义
摘要。基于内脏脂肪的代谢综合征对动脉粥样硬化心血管疾病（CVD），聚类糖尿病，血脂异常，高血压，高尿酸血症和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的影响很大。脂联素是一种由脂肪细胞专门分泌的蛋白质，在人体血液中大量循环，但其浓度在病理状况（例如内脏脂肪积累）下降低。广泛的临床证据表明，低脂肪核酸血症与CVD和慢性器官疾病的发展有关。尽管已经鉴定出脂联素的几个结合伴侣，例如adipor1/2，但脂联素如何对各种器官产生多种有益作用，尚待充分阐明。脂联素研究的最新进展表明，脂联素通过与独特的糖基磷脂酰肌醇锚定的T-钙粘着蛋白结合而在心血管组织上积累。脂联素/T-钙粘蛋白复合物增强了外泌体的生物发生和分泌，这可能有助于维持细胞稳态和组织再生，尤其是在脉管系统中。黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种限制酶，可分解黄嘌呤和黄嘌呤与尿酸。XOR在反应过程中产生活性氧，这表明XOR参与了CVD进展的病理机制。临床和实验室研究的最新发现表明，血浆XOR活性与肝酶之间存在很强的正相关。，尤其是在NAFLD条件下，过量的肝XOR泄漏到血液中，加速了循环中嘌呤的分解代谢，使用从血管内皮细胞和脂肪细胞中分泌的低黄嘌呤，这可以促进血管重塑。在这篇综述中，我们专注于脂肪衍生的脂联素和肝脏衍生的XOR在与代谢综合征相关的CVD发展中的心血管意义。
针对酶的活性位点的黄嘌呤氧化酶的新型可逆抑制剂
摘要：黄嘌呤氧化酶（XO）是一种氟蛋白蛋白，可将低黄嘌呤氧化为黄嘌呤，然后再催化尿酸，同时产生反应性氧。XO的功能改变可能导致严重的病理疾病，包括引起痛风的高尿酸血症和组织的氧化损伤。这些发现促使研究旨在针对这种关键酶的活性。在一项虚拟筛查研究的过程中，旨在发现针对另一种氧化还原酶超氧化物歧化酶的新型抑制剂，我们鉴定了四种具有非纯碱结构的化合物，即ALS -1，-1，-8，-15和-28，能够直接抑制XO。其抑制作用机制的动力学研究允许将这些化合物定义为XO的竞争抑制剂。最有效的分子是ALS-28（K I 2.7±1.5 µm），其次是ALS-8（K I 4.5±1.5 µm），而有效的ALS-15（K I 23±9 µm）和ALS-1（K I 41±14 µm）。对接研究阐明了ALS-28的抑制活性的分子基础，这阻碍了酶腔通道的底物与动力学研究中观察到的竞争机制一致地进入底物。此外，从ALS -8，-15和-1的停靠姿势中出现的结构特征可能解释了相对于ALS -28的较低抑制能力。所有这些结构无关的化合物代表了有价值的候选物，以进一步阐述有希望的铅化合物。
具有免疫抑制剂的黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的风险，第一部分：钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH抑制剂，mTOR抑制剂和皮质类固醇
Immunosuppression is a well-documented risk factor for skin cancer, as exemplified by the 65- to 250-fold higher squamous cell carcinoma risk, 10-fold higher basal cell carcinoma risk, and 0 to 8-fold higher melanoma risk in solid organ transplant recipients (SOTRs) receiving potent, prolonged courses of immunosuppressive therapies.已显示许多免疫系统成分可以抑制或促进肿瘤的生长，并且免疫抑制药物可能对与免疫系统无关的增殖途径有其他影响。因此，皮肤科医生对特定方案的评估是评估每个患者皮肤癌风险的关键。在本手稿中，首次审查了皮肤癌发育和回归的免疫介导的机制。接下来，证据的合成显示了SOTR中常用的免疫抑制剂对黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌风险的不同作用。这些包括全身性钙调蛋白抑制剂，硫嘌呤，IMDH（肌苷一磷酸脱氢酶）抑制剂，mTOR（乳脂蛋白的哺乳动物靶标）抑制剂和全身性皮质类固醇。最后，讨论了SOTR中皮肤癌筛查的建议。我们进一步为某些非移植患者提供建议，这些患者可能会因与特定免疫抑制剂暴露有关的风险而受益于常规皮肤癌筛查，并且我们提出了基于证据的策略，以最大程度地减少在临床实践中使用高风险免疫抑制剂。（J Am Acad Dermatol 2023; 88：521-30。）
p2x7嘌呤能受体：心脏的潜在目标...
摘要。P2X7嘌呤能受体（P2X7R）是一种非选择性的阳离子通道，该通道被高水平的三磷酸腺苷激活，通常存在于严重条件下。这种嘌呤能受体的激活与各种疾病状态的发展密切相关，包括炎症和神经退行性疾病，骨科疾病和癌症类型。积累的证据表明，P2X7R在各种心脏病的发展中起着至关重要的作用。例如，P2X7RS的激活可以通过释放内源性心脏保护物质来减轻心肌缺血 - 再灌注损伤。与这些发现相反，P2X7R的激活可以通过诱导炎症反应来促进急性心肌梗塞和肌肉炎的发展。这些受体的激活还可以促进不同类型的心肌病的发展，包括糖尿病心肌病，扩张性心肌病和肥大性心肌病，通过诱导心脏肥大，纤维化和凋亡。值得注意的是，抑制P2X7R可以改善急性心肌梗死后心脏结构和功能异常，心肌炎后炎症反应减少以及心肌病过程的衰减。此外，最近的证据表明，P2X7RS在感染冠状病毒疾病的患者中高度活跃（Covid -19）。在19.19中P2X7RS的过度激活可能通过激活多种信号通路引起严重的心肌损伤。本研究回顾了P2X7R在心脏功能障碍和
鸟嘌呤对正常或改变的脑功能所涉及的氧化还原反应的影响
摘要：脑内活性氧 (ROS) 的产生受稳态控制，有助于正常的神经功能。脑老化或病理条件下控制机制的低效会导致 ROS 过量产生，从而导致氧化性神经细胞损伤和退化。在对氧化应激引起的神经功能障碍具有治疗潜力的化合物中，鸟嘌呤类嘌呤 (GBP) 最为典型，其中最典型的是核苷鸟苷 (GUO) 和核碱基鸟嘌呤 (GUA)，它们的作用不同。事实上，将 GUO 施用给急性脑损伤（缺血/缺氧或创伤）或慢性神经/神经退行性疾病的体外或体内模型，可发挥神经保护和抗炎作用，减少活性自由基的产生，并通过多种分子信号改善线粒体功能。然而，将 GUO 施用给啮齿动物也会导致失忆效应。相反，代谢物 GUA 可通过暂时增加 ROS 生成和刺激一氧化氮/可溶性鸟苷酸环化酶/cGMP/蛋白激酶 G 级联来有效治疗记忆相关疾病，而这长期以来被认为对认知功能有益。因此，值得进一步研究以确定 GUO 和 GUA 的治疗作用，并评估这些化合物可以更有效地用于哪些病理性脑部疾病。
杂种与疫苗免疫的稳定性对BA.5感染8个月 影响，感知和微脑：根据Gilles的艺术... NFIX在氧化应激反应和细胞命运中的作用 perturbaçãodo espectro do自闭症 b'' 大脑功能网络的完整性尽管在症状性遗传额颞痴呆症 在不断增长的经济中发育迟缓和浪费 嘌呤在大脑发育中的作用，从神经元增殖到突触改进 在体内和突触式Bouton的实时机制... 葡萄园风土身份的新观点 能源政策
我们使用国家SARS-COV-2遗传监测数据确定了BA.1和BA.2（1月1日至2022年1月1日）和BA.5感染（2022年1月1日，2022年1月1日）和BA.5感染的占优势周期（超过90％）。随后，我们计算了每个间隔中每一个间隔中的相对风险（RR）的相对风险（RR），该个体在每个BA.1和BA.2中都有第一次感染的个体，与个体也接种了疫苗，但没有任何先前记录的感染。再感染定义为在同一个人中的两个阳性测试，至少相隔90天。我们发现RR从BA.1或BA.2感染后3个月至8个月之间从0·06左右增加到0·35左右（图B，附录P 12）。的确，RR最初会迅速增加，然后更慢，稳定在0·37左右。
产前接触丙戊酸会引起胚胎大鼠脑嘌呤受体表达和活性的改变
嘌呤能信号传导参与控制与大脑发育有关的几个过程，例如神经发生和神经胶质生成、神经元前体的迁移和分化、突触形成和突触消除，以实现完全连接和高效的成熟大脑。因此，任何由特定腺苷和嘌呤能受体亚型（P1、P2X 或 P2Y）刺激介导的嘌呤依赖性信号传导失调都可能导致功能缺陷和神经精神疾病的发展，包括自闭症谱系障碍 (ASD)。在本研究中，我们在 ASD 动物模型中研究了大鼠大脑发育过程中所选嘌呤能受体的表达和活性变化。怀孕母鼠在胚胎第 12.5 天（ED）神经管闭合时接受腹膜内注射丙戊酸 (VPA；450 mg/kg 体重)。随后，分析了在 ED19（大脑发育的重要产前阶段）特定嘌呤受体亚型的表达和活性变化。我们的研究结果表明，产前 VPA 暴露会导致参与调节祖细胞增殖和神经生长的腺苷受体 A1、A2b 和 A3 的水平和活性显著增加，以及嘌呤能 P2X2/P2X3 受体上调，这反过来可能导致出生后的神经解剖异常和突触功能障碍。相反，P2Y1 和 P2X7 受体的显著下调，以及它们在胚胎 VPA 大脑中的活性降低，可能表明神经元前体迁移和分化、树突和轴突形成以及谷氨酸/GABA 失衡的过程受到干扰，从而改变神经元的兴奋性。总之，产前 VPA 暴露引起的嘌呤能信号缺陷可能对胚胎发育期间的大脑发育以及出生后的智力和行为功能产生深远影响。这些观察结果可为未来实施 ASD 的潜在治疗策略提供线索。
第 7 章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事
第七章 6MP 的故事 220720aa3 抗癌药物：发现和寻求治愈方法的故事 Kurt W. Kohn，医学博士，哲学博士 名誉科学家 分子药理学实验室 发育治疗学分部 美国国立癌症研究所 马里兰州贝塞斯达 kohnk@nih.gov 第七章 6-巯基嘌呤 (6MP) 的故事。1957 年，我来到 NIH，被分配到 NCI 的儿童白血病病房 -- 根据历史记录，该病房位于临床中心南侧 2 楼 (2East) -- 我帮助照顾患有急性白血病的病重儿童。使用甲氨蝶呤或 6-巯基嘌呤 (6MP)，我们有时可以逆转急变期，这是疾病的晚期事件，如果不使用这种药物，将会迅速致命。虽然这两种药物都不能延长生存期，但它们在开发最终导致疾病持久治愈的药物组合方面发挥了作用。甲氨蝶呤的故事在第 5 章中讲述。本章重点介绍 6MP 及其相关 6-硫鸟嘌呤、它们的发现过程、作用机制和临床应用。6MP 的故事始于 1949 年，可能比第 6 章中讲述的 5-氟尿嘧啶的故事早几年。它始于 Gertrude Elion 和 George Hitchings 的工作（图 7.1），他们于 1988 年共同获得诺贝尔奖。1951 年，他们发表了对 100 种与嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）相关的化合物的研究（图 7.2）。他们研究了这些化合物在抑制或刺激干酪乳杆菌生长方面的作用。图 7.3 显示了他们早期实验之一的示例。他们最主要和最持久的发现是，他们最有效的抑制化合物是在 6 位添加硫原子的嘌呤（6-巯基嘌呤，6MP）（图 7.2）；这种抑制作用可被诸如腺嘌呤之类的嘌呤逆转（Elion 和 Hitchings，1950 年；Elion 等人，1951 年）。（早期已知但效力较弱的 2,6-二氨基嘌呤也产生了类似的效果（图 7.3）。）他们继续测试 6MP 对小鼠癌症的影响，并对该药物抑制 S180 肉瘤肿瘤甚至治愈几只动物印象深刻（Clarke 等人，1953 年）。他们的一些其他嘌呤化合物抑制了更敏感的肿瘤的生长，但对 S180 几乎没有影响。
工程精确的腺嘌呤基本编辑器，具有旁观者突变的无限速度和脱靶编辑
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本发布于2022年8月13日。 https://doi.org/10.1101/2022.08.12.503700 doi：Biorxiv Preprint