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提高疫苗诱导的免疫力：基线可以预测结果吗？
通过系统免疫学捕捉“基线” 疫苗用于预防感染或疾病，是历史上最有效的救命医疗干预措施之一 [1]。过去，疫苗设计很大程度上是经验性的。然而，这种方法迄今为止大多无法治疗艾滋病毒、结核分枝杆菌 (TB) 和疟原虫 (疟疾) 等复杂感染，以及癌症和其他非传染性疾病。这种失败的原因是缺乏对疫苗诱导保护的潜在机制（即免疫规则）的深入了解 [2,3]。最近的技术进步，包括高度多路复用的免疫分析和数据驱动的计算模型，提高了在全球范围内识别这些规则的前景。系统生物学在疫苗中的应用[或“系统疫苗学”（见词汇表）]涉及以全面和公正的多组学方式（“组学”）评估疫苗接种前后免疫系统的分子和细胞状态。然后，该研究用于开发数据驱动模型，以预测疫苗接种后病原体特异性免疫反应（例如抗原特异性抗体滴度）；通过这些模型，我们的目标是确定与疫苗反应相关并可能影响疫苗反应的关键分子免疫参数。这种方法已经带来了新的见解。例如，疫苗接种后早期宿主反应与结果（例如抗体反应）之间的相关性提出了微生物组可能参与疫苗接种反应的假设。抗生素引起的微生物组变化会影响小鼠甚至人类对流感病毒疫苗接种的反应 [4-6]。这种公正的系统方法越来越多地应用于疫苗设计和测试 [7]。这也导致人们越来越认识到群体中个体之间许多免疫参数的广泛基线和反应变异性 [8]。鉴于普遍存在的群体异质性，预测哪些人会对某种疫苗产生反应是必要的。此外，了解接种疫苗前的免疫状态如何影响疫苗接种反应也很重要。最近人们认为，对于人类流感病毒、乙型肝炎病毒 (HBV) 和疟疾疫苗接种，这也是可能的 [9-14,41]。具体而言，目的是评估受试者接种疫苗前的免疫状态是否允许预测反应（即“基线预测结果”的概念）。
提高疫苗诱导的免疫力：基线可以预测结果吗？
通过系统免疫学捕捉“基线” 疫苗用于预防感染或疾病，是历史上最有效的救命医疗干预措施之一 [1]。过去，疫苗设计很大程度上是经验性的。然而，这种方法迄今为止大多无法治疗艾滋病毒、结核分枝杆菌 (TB) 和疟原虫 (疟疾) 等复杂感染，以及癌症和其他非传染性疾病。这种失败的原因是缺乏对疫苗诱导保护的潜在机制（即免疫规则）的深入了解 [2,3]。最近的技术进步，包括高度多路复用的免疫分析和数据驱动的计算模型，提高了在全球范围内识别这些规则的前景。系统生物学在疫苗中的应用[或“系统疫苗学”（见词汇表）]涉及以全面和公正的多组学方式（“组学”）评估疫苗接种前后免疫系统的分子和细胞状态。然后，该研究用于开发数据驱动模型，以预测疫苗接种后病原体特异性免疫反应（例如抗原特异性抗体滴度）；通过这些模型，我们的目标是确定与疫苗反应相关并可能影响疫苗反应的关键分子免疫参数。这种方法已经带来了新的见解。例如，疫苗接种后早期宿主反应与结果（例如抗体反应）之间的相关性提出了微生物组可能参与疫苗接种反应的假设。抗生素引起的微生物组变化会影响小鼠甚至人类对流感病毒疫苗接种的反应 [4-6]。这种公正的系统方法越来越多地应用于疫苗设计和测试 [7]。这也导致人们越来越认识到群体中个体之间许多免疫参数的广泛基线和反应变异性 [8]。鉴于普遍存在的群体异质性，预测哪些人会对某种疫苗产生反应是必要的。此外，了解接种疫苗前的免疫状态如何影响疫苗接种反应也很重要。最近人们认为，对于人类流感病毒、乙型肝炎病毒 (HBV) 和疟疾疫苗接种，这也是可能的 [9-14,41]。具体而言，目的是评估受试者接种疫苗前的免疫状态是否允许预测反应（即“基线预测结果”的概念）。
基于CRISPR的基因组编辑 - 茎 - disease-model- ...
抽象的干细胞，特别诱导的多能干细胞（IPSC），对再生医学和治疗治疗的未来有希望。最近，使用Talens和CRISPR来实现基因组工程目的和疾病模型的产生，已经实现了干细胞和祖细胞的操纵。但是，缺乏先进的技术一直在阻碍目前的研究和发现速度。改善的分娩可以帮助加速研究新疗法，并有助于理解疾病途径和机制。我们已经证明了lipofectamine®3000是改进的DNA递送试剂，可以实现胚胎干细胞（ESC）和IPSC中各种质粒DNA的最佳转染效率，这些质粒DNA和IPSC在传统上很难转发。替代DNA，mRNA的转染要求货物仅进入细胞质，而不是细胞核，因此降低了整合的风险，更重要的是大大提高了转染效率。在最近的一项研究中，我们在胚胎干细胞和IPSC中使用了一种特异性递送试剂Lipofectamine Messengermax™，并在Cas9-MRNA和GRNA复合物中显示了成功的遗传裂解。与质粒CAS9方法相比，CAS9 RNA方法的核酸酶介导的百分比率提高了。最近，我们已经表明，提高的indel速率直接改善了多路复用的靶向并减少脱靶效应。CAS9 RNP复合物可以在细胞进入时立即起作用，因为不需要转录和翻译。新开发的工作流程，由cas9-核糖核蛋白和专门开发的转染试剂Lipofectamine crisprmax™组成，可在Jurkat T细胞和IPSC中产生超过80％的Indel率。此外，该复合物可以从细胞中迅速清除，从而最大程度地减少了脱靶裂解事件的机会。将这些进步综合起来大大改善了下游工作流程，可以更轻松地进行干细胞操作，并增强敲入或敲除细胞模型和转基因小动物模型的产生。引言患者衍生的IPSC通过使能够进入活体供体无法获得的细胞群体，从而在细胞疗法和体外疾病建模中提供了令人兴奋的潜力。随着最近发现特定基因编辑的发现，这种真正的力量即将快到。除了特定于站点的编辑外，具有开发两个具有等基因背景的细胞模型的能力，使研究人员具有研究途径或综合征中单个突变的真实影响的潜力，进而开发了先进的疗法和治疗方法。
CALIPERS：用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活体成像
1. 意大利帕维亚大学合成生理学实验室 2. 意大利米兰人类科技城 3. 意大利都灵大学“Guido Tarone”分子生物技术中心 * 通讯作者：francesco.pasqualini@unipv.it；moises.disante@unipv.it 摘要 在活细胞成像中测量细胞结构和功能以及细胞周期进程一直很有挑战性，因为荧光泛素细胞周期指示剂 (FUCCI) 和大多数表型传感器都使用绿色 (GFP) 和红色 (RFP) 荧光蛋白。我们介绍了 CALIPERS，一种用于表型分析实验和再生研究的细胞周期感知活细胞成像方法。CALIPERS 使用一种名为 FUCCIplex 的定制 FUCCI 传感器，该传感器与基于 GFP 和 RFP 的传感器进行光谱多路复用。为了证明 CALIPERS 的广泛应用范围，我们用上皮和人类诱导性多能干细胞多色报告基因系在增殖、迁移、心脏药物检测和再生医学研究中对其进行了验证。正文组学和成像技术的融合为基础科学 1,2 、药物检测 3 和再生医学 4 中的细胞表型的高级评估提供了动力。此外，参考人类诱导性多能干细胞 (hiPSC) 和多谱系分化的强大协议（例如心肌细胞、hiPSC-CM）增强了可重复性 5 ，并将表型分析工作扩展到类器官 6,7 和器官芯片 8,9。然而，细胞周期 (CC) 可能会混淆这些研究，因为随着细胞在分裂后生长（G1 期）、复制其 DNA（S）、在随后的分裂前生长（G2）或分裂（M）10 ，基因表达、形态和行为会发生变化。这在分子表型分析中得到了很好的解决，因为由于同时测量许多 CC 基因/蛋白质 11 ，大多数组学研究都具有 CC 感知能力。然而，基于成像的 CC 感知表型分析具有挑战性。通过对 G1/S/G2/M 标记物进行特定染色，可以使化学固定样品的结构表型分析具有 CC 感知能力 12 。然而，功能表型分析只有通过活细胞成像 13,14 才有可能，目前很难使用标准荧光显微镜同时评估 CC 以及细胞结构和功能。事实上，绿色和红色荧光蛋白 (GFP、RFP) 为荧光泛素细胞周期指标 (FUCCI) 10 和大多数表型传感器 15 提供动力。在这里，我们引入了一个可复用的 FUCCI 传感器 FUCCIplex，并展示了 CC 感知实时成像，用于人类上皮细胞（HaCaT，图 1）和 hiPSC（图 2）中的表型分析实验和再生研究（CALIPERS）。为了创建 FUCCIplex，我们将 fastFUCCI 传感器 16 中的 GFP 和 RFP 替换为 miRFP670（iRFP）和 mTurquoise2（CFP）。因此，FUCCIplex 细胞的细胞核在 G1 中包含 CFP，在 G1-S 过渡期包含 CPF 和 iRFP，在 S/G2/M 期仅包含 iRFP（图 1a）。为了展示 CALIPERS，我们在 HaCaT 细胞中共表达了 FUCCIplex 和肌动蛋白结合肽 RFP-LifeAct 17，并使用 40 小时以上的活细胞荧光成像来追踪细胞在每个 CC 期所花费的时间（图 1b 和补充视频 1 和 2）。我们证实 HaCaT 细胞约 40% 的时间处于 G1 期，其余时间处于 S/G2/M 期，这与使用 FUCCIplex 或 DNA 标记在静态图像和流式细胞术实验中测得的 CC 期占有率一致（图 1c-d 和扩展图 1）。此外，我们开发了一个开源插件，可将 CFP 和 iRFP 强度转换为 FUCCIphase 信号，该信号可追踪 CC 完成百分比并实现 CC 感知的形态和运动分析（图 1e、补充视频 3 和扩展图 2）。
人工智能和神经形态计算的光子学
用于人工智能和神经形态计算的光子学 1 2 Bhavin J. Shastri a,b,g,h , Alexander N. Tait c,b,g,h , Thomas Ferreira de Lima b , Wolfram HP Pernice d , Harish 3 Bhaskaran e , C. David Wright f , Paul R. Prucnal b 4 5 a 加拿大皇后大学物理、工程物理与天文学系，加拿大安大略省金斯顿 KL7 3N6 6 b 普林斯顿大学电气工程系，美国新泽西州普林斯顿 08544 7 c 美国国家标准与技术研究所应用物理部，美国科罗拉多州博尔德 80305 8 d 德国明斯特大学物理研究所，德国明斯特 48149 9 e 牛津大学材料系，英国牛津 OX1 3PH 10 f 埃克塞特大学工程系，埃克塞特 EX4 4QF，英国 11 g 这些作者对本文做出了同等贡献。 12 h shastri@ieee.org；alexander.tait@nist.gov 13 14 由于光子集成平台上光电元件的激增，光子计算研究蓬勃发展。光子集成电路已经实现了超快的人工神经网络，为新型信息处理机器提供了框架。在这种硬件上运行的算法有可能满足医疗诊断、电信、高性能和科学计算等领域对机器学习和人工智能日益增长的需求。与此同时，神经形态电子学的发展凸显了该领域的挑战，特别是与处理器延迟相关的挑战。神经形态光子学提供亚纳秒级的延迟，为扩展人工智能领域提供了互补机会。在这里，我们回顾了集成光子神经形态系统的最新进展，讨论了当前和未来的挑战，并概述了应对这些挑战所需的科学和技术进步。 25 26 传统计算机围绕集中式处理架构（即具有中央处理器 27 和内存）组织，适合运行顺序、数字、基于过程的程序。这种架构对于分布式、大规模并行和自适应的计算模型效率低下，最明显的是用于人工智能 (AI) 中神经网络的计算模型。人工智能试图在这些对传统计算机来说具有挑战性但对人类来说很容易的任务上接近人类水平的准确度。基于神经网络的机器学习 (ML) 算法已经取得了重大成就 [ 1 ]，它以分布式 32 方式处理信息并适应过去的输入，而不是由程序员明确设计。机器学习已经影响了我们生活的许多方面，其应用范围从翻译语言 [ 2 ] 到癌症诊断 [ 3 ]。神经形态工程在一定程度上试图将机器学习和人工智能算法的元素转移到能反映其大规模分布特性的硬件上。将硬件与算法相匹配可能会使信息处理速度更快、更节能。神经形态硬件也适用于机器学习之外的问题，例如机器人控制、数学规划和神经科学假设检验 [4,5]。与其他计算机架构相比，大规模分布式硬件在很大程度上依赖于集中元件（即神经元）之间的大规模并行互连。每个连接都专用的金属线是不切实际的。因此，当前最先进的神经形态电子设备使用某种形式的时分复用的共享数字通信总线，用带宽换取互连 [4]。光互连可以消除这种权衡，从而有可能加速机器学习和神经形态计算。 43 44 光已成为电信和数据中心的通信媒介，但在信息处理和计算领域尚未得到广泛应用。光电元件在通信方面表现出色，但其特性与数字门的要求却相矛盾 [6]。然而，非数字计算模型（如神经网络）更适合在光子学中实现。神经形态光子处理器的目标不应是取代传统计算机，而应实现传统计算技术目前无法实现的应用，特别是那些需要低延迟、高带宽和低能耗的应用 [7]。超快神经网络的应用示例包括：51 52 • 实现基础物理学的突破：量子比特读出分类 [ 8 ]、高能粒子碰撞 53 分类 [ 9 , 10 ]、聚变反应堆等离子体控制 [ 11 ] 54 • 非线性规划：解决非线性优化问题（机器人、自动驾驶汽车、预测 55 控制）[ 12 ] 和偏微分方程 [ 13 ] 5643 44 光已成为电信和数据中心的通信媒介，但在信息处理和计算领域尚未得到广泛应用。光电元件在通信方面表现出色，但其特性与数字门的要求却相矛盾 [6]。然而，非数字计算模型（如神经网络）更适合在光子学中实现。神经形态光子处理器的目标不应是取代传统计算机，而应实现传统计算技术目前无法实现的应用，特别是那些需要低延迟、高带宽和低能耗的应用 [7]。超快神经网络的应用示例包括：51 52 • 实现基础物理学的突破：量子比特读出分类 [ 8 ]、高能粒子碰撞 53 分类 [ 9 , 10 ]、聚变反应堆等离子体控制 [ 11 ] 54 • 非线性规划：解决非线性优化问题（机器人、自动驾驶汽车、预测 55 控制）[ 12 ] 和偏微分方程 [ 13 ] 5643 44 光已成为电信和数据中心的通信媒介，但在信息处理和计算领域尚未得到广泛应用。光电元件在通信方面表现出色，但其特性与数字门的要求却相矛盾 [6]。然而，非数字计算模型（如神经网络）更适合在光子学中实现。神经形态光子处理器的目标不应是取代传统计算机，而应实现传统计算技术目前无法实现的应用，特别是那些需要低延迟、高带宽和低能耗的应用 [7]。超快神经网络的应用示例包括：51 52 • 实现基础物理学的突破：量子比特读出分类 [ 8 ]、高能粒子碰撞 53 分类 [ 9 , 10 ]、聚变反应堆等离子体控制 [ 11 ] 54 • 非线性规划：解决非线性优化问题（机器人、自动驾驶汽车、预测 55 控制）[ 12 ] 和偏微分方程 [ 13 ] 56