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建议引用：Vogt, M., Dienstbier, N., Schliehe-Diecks, J., Scharov, K., Tu, J.-W., Gebing, P., Hogenkamp, J., Bilen, B.-S., Furlan, S., Picard
HSP90 已成为一个有吸引力的抗癌靶点。然而，HSP90 抑制剂（HSP90i）的临床实用性有限，主要是因为通过热休克反应（HSR）诱导获得抗性。了解大量表达的胞浆 HSP90 亚型（α 和 β ）在维持恶性细胞生长中的作用以及对 HSP90i 的抗性机制对于挖掘其临床潜力至关重要。利用多组学方法，我们发现 HSP90 β 亚型的消融会诱导 HSP90 α 和细胞外分泌 HSP90 α（eHSP90 α ）的过度表达。值得注意的是，我们发现 HSP90 α 的缺失会导致 PTPRC（或 CD45）表达下调并限制 BCR-ABL1 + 白血病细胞的体内生长。随后，长期暴露于临床晚期 HSP90i PU-H71 (Zelavespib) 导致 HSP90AA1 基因拷贝数增加和突变 (p.S164F)，以及 HSP90 α 过表达。相反，通过 MDR1 流泵过表达获得了对其他测试的 HSP90i (Tanespimycin 和 Coumermycin A1) 的获得性耐药性。值得注意的是，联合使用 CDK7 和 HSP90 抑制通过阻断促存活 HSR 和 HSP90 α 过表达对治疗耐药的 BCR-ABL1 + 患者白血病细胞表现出协同活性，提供了一种避免出现对单独使用 HSP90i 治疗产生耐药性的新策略。
胰腺干细胞起源于胰腺祖细胞发育阶段
先前隔离的成年胰腺前体称为胰多能祖细胞（使胰腺内分泌和外分泌细胞类型）起源于胰腺十二指肠同型同源物1（PDX1）胰腺发育谱系。尚未建立成年胰腺多能细胞的胚胎时间点。我们使用了两个模型：人类胚胎干细胞（HESC）在早期发育过程中用于β细胞细胞因子诱导的分化方案和小鼠谱系跟踪模型，以分离克隆胰腺球。结果表明，胰岛素阳性克隆球可以早在胰腺内胚层阶段和胰腺祖细胞阶段以及hESC期间的胰腺祖细胞阶段以β细胞分化模型的形式分离，并且只能在小鼠胚胎生成过程中只能在胰腺祖细胞阶段到达胰腺祖细胞阶段。此外，从胚胎小鼠中从胰腺祖细胞阶段分离的胰腺球体形成细胞表现出多能性，而在后来的妊娠年龄上隔离的细胞表现出自我更新能力。这些发现表明，从小鼠胚胎时间点分离出的胰腺前体具有干细胞的特性，并且hESC发育中的胰腺祖细胞阶段可能是捕获和扩展这些干细胞并制造大量β细胞的最佳时间。
靶向多胺生物合成刺激斑马鱼β细胞再生
摘要 1 型糖尿病 (T1D) 是一种以破坏产生胰岛素的 β 细胞为特征的疾病。目前，我们在如何逆转或预防 1 型糖尿病患者的 β 细胞损失方面仍然存在重大差距。之前对小鼠的研究发现，使用二氟甲基鸟氨酸 (DFMO) 药物抑制多胺生物合成可保留 β 细胞功能和质量。同样，用酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗非肥胖糖尿病小鼠可逆转糖尿病。这些动物研究的有希望的发现促成了两项独立临床试验的启动，这两项试验将重新利用 DFMO (NCT02384889) 或伊马替尼 (NCT01781975) 并确定对糖尿病结果的影响；然而，这些药物是否直接刺激 β 细胞生长仍然未知。为了解决这个问题，我们使用了斑马鱼模型系统来确定药理学对 β 细胞再生的影响。在诱导β细胞死亡后，用DFMO或伊马替尼处理斑马鱼胚胎。两种药物均未改变全身生长或外分泌胰腺长度。用伊马替尼处理的胚胎对β细胞再生没有影响；然而，令人兴奋的是，DFMO增强了β细胞再生。这些数据表明，药物抑制多胺生物合成可能是刺激糖尿病环境中β细胞再生的一种有前途的治疗选择。
第二意见报告
感谢您提供机会为您提供虚拟的第二意见。我们的临床团队已根据入院期间提出的问题和担忧，全面审查了此病例的相关医疗记录。我的建议如下：我正在审查一名 55 岁的女性，以获得关于转移性胰腺腺癌最佳治疗方法的第二意见。所有病史和数据均通过审查提供的医疗记录和影像获得。她最初因其他原因在影像学检查中发现胰尾肿块。她接受了 EUS 和活检，结果显示腺癌。分期影像显示 FDG 亲和性胰尾肿块侵入胃和脾，以及腹膜癌病和可疑的囊性肝病变（MRI 上看起来有转移，但 PET 上没有 FDG 亲和性，尽管它大到可以被 PET 检测到）。她开始接受吉西他滨和阿布拉克星治疗，已接受 2-3 个周期治疗，后续影像显示病情总体稳定。她患有中性粒细胞减少症、血小板减少症，需要延迟给药并添加 G-CSF。AJCC 分期：癌症分期胰腺腺癌分期形式：外分泌胰腺，AJCC 第 8 版临床：IV 期 (cT4、cN1、cM1) 实验室检查：CBC 外，CMP 检查。CA 19-9 387；725：最近：429 近期影像：胸部 CT：无肺转移或转移性淋巴结肿大。胰腺 CT：3.7 厘米胰尾肿块，侵袭脾脏。盆腔内可见腹膜种植结节。两叶肝囊肿。
冠状动脉疾病患者的饮食质量与2型糖尿病的风险之间的关联：核心REOV研究的发现
由细胞和分子免疫相关事件促进，在胰岛中产生了慢性促进炎性疾病，最终导致了β细胞的特定攻击和破坏。有证据表明，免疫细胞耐受性的分子过程有缺陷导致自适应免疫系统的自动反应性T细胞出现，然后它是β细胞破坏的直接效应子。此外，先天免疫细胞和促炎性细胞因子填充胰岛，最终导致自动免疫的激活（2）。免疫系统和胰岛细胞之间的这些相互作用会在胰岛内产生较高水平的促炎性分子，从而促进所谓的胰岛渗透性。除了T2D和T1D（一种罕见的遗传形式糖尿病形式，沃尔夫拉姆综合征）是由内质网应激增加（ER应激）引起的。er应力介导的炎症与β细胞衰竭和死亡密切相关（3，4）。在体外，胰岛渗透的建模通常是通过处理β细胞系或（鼠）胰岛（包括促炎性细胞因子）的（包括IL1 B和IFN G（5））来完成的。此外，据报道，IFN A是促进1型糖尿病发作的关键分子信号成分（6，7）。传统上，β细胞是研究肿瘤诱导的β细胞衰竭和死亡的分子机制的重点（8-13）。然而，目前尚不清楚其他胰腺细胞类型，尤其是外分泌细胞如何应对炎症，其次可能影响胰岛细胞。在这里，我们使用单细胞RNA测序（SCRNASEQ）来探索原代人胰腺细胞对与糖尿病发育相关的炎症环境的细胞类型特异性分子反应。
CCS-NL-03-0524.pdf-DHCS
CF是一种威胁生命的常染色体隐性遗传疾病，涉及外分泌和内分泌腺功能障碍。CF主要影响呼吸系统和消化系统。cf是由编码CFTR蛋白的基因突变引起的，该突变导致氯化物分泌降低，并增加了细胞钠和水的重吸收。缺乏CFTR功能会导致粘性分泌物，这很难清除，从而增加了对生命威胁肺部感染的敏感性。此外，粘性分泌物阻碍了胰管并破坏消化过程，导致食物吸收不良。CF症状的改善和预防感染的标准疗法。CFTR调节剂是通过调节有缺陷的CFTR的结构和功能来改善氯化物转运的新疗法。有超过1,700个已知的CFTR突变。可能适合当前CFTR疗法的突变类别包括门控突变，传导突变，剪接突变，蛋白质加工突变和残留功能突变。患者对CFTR调节剂治疗的反应取决于患者的CFTR突变类别。同一突变类中的某些突变对相同的CFTR调节剂治疗反应。kalydeco（ivacaftor）是初始的CFTR调制器，通过与CFTR蛋白结合并增加通道处于开放位置的时间来充当增强剂。后来的CFTR调制器都包括校正器，可帮助CFTR蛋白正确折叠并到达细胞表面。iii。策略orkambi将ivacaftor与lumacaftor结合在一起。Symdeko将ivacaftor与Tezacaftor结合在一起。Orkambi和Symdeko之间的主要区别是药物与药物相互作用。trikafta是一种三重组合CFTR调节剂药物，在ivacaftor和tezacaftor中添加了新的组件elexafaftor。elexacaftor与Tezacaftor协同作用，从而更加纠正有缺陷的CFTR和实质性的临床益处。
使用胰腺实质的半定量MRI特征诊断出慢性胰腺炎：来自多机构的最小值研究的结果
慢性胰腺炎（CP）是一种多因素，肌炎性综合征，导致慢性疼痛，外分泌和内分泌胰腺胰腺不足，生活质量降低，预期寿命较短[1]。慢性胰腺炎的发病率和患病率正在上升，尚无治疗治疗[1]。计算机层析成像（CT）和磁共振成像（MRI）具有磁共振摇摆术（MRCP）作为CP的一线诊断方式[2]。为1980年代的内窥镜逆行胆管造影（ERCP）开发了剑桥分类[3]，并已用于MRCP [4]。该分类主要捕获了围牙纤维化的证据，并且不反映实质纤维化或腺泡组织的丧失（包括用于诊断CP的组织病理学三合会）[5]。这是一个关键的限制，因为导管系统仅占胰腺的4％，而腺泡细胞则超过80％[6-8]。此外，在没有CP的受试者中，还报道了胰管直径与年龄相关的增加[9]。此外，对导管变化的解释[10]，测量结果[11]和中等观察者的一致性是评估剑桥级[12，13]的中等观察者一致性的差异。由于这些局限性，CP的诊断可能是难以捉摸或延迟的[14，15]。但是，这些参数尚未在预期的多机构环境中进行评估，尚待纳入诊断标准。MiniMAP是第一项前瞻性多机构研究，探索了实质MRI特征作为CP成像生物标志物的潜力[19]。胰腺实质特征的潜力（例如使用T1加权图像的T1信号强度比（SIR），使用MR弛豫计量学，胰腺体积，胰腺静病和细胞外体积分数的T1松弛时间和回顾性诊断提出了较高的诊断。我们介绍了磁共振成像作为评估胰腺纤维化评估（MiniMAP）研究的非侵入性方法[19]，该研究是一项在慢性胰腺炎，糖尿病，糖尿病和胰腺癌（CPDPC）研究联盟内的一项辅助研究[20]。
糖尿病
糖尿病 *教授Dawawood Al-azzawi教授是一种多重病因的代谢障碍，其特征是由于缺陷胰岛素分泌或有缺陷的胰岛素作用或两者兼而有之慢性高血糖。它是人类中最常见的代谢疾病。Type1糖尿病（T1DM）胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）也称为少年发作DM。这是童年最常见的类型。由于胰腺破坏（免疫介导的）通常导致绝对胰岛素缺乏症而导致胰岛素分泌有缺陷。11型糖尿病（T11DM）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM），以前称为成年糖尿病，成熟 - 发作性糖尿病（MOD）。它是由于胰岛素耐药性而与相对胰岛素缺乏症发生的。成熟度 - 年轻（Mody）异常碳水化合物耐受性的糖尿病可能还可能发生在具有强大的糖尿病家族史11型的儿童中，该模式表明具有主导性遗传并需要胰岛素治疗。其他类型：继发性糖尿病；例子；继发于外分泌胰腺疾病的糖尿病，例如囊性纤维化，糖尿病继发于胰腺疾病以外的内分泌疾病，例如库欣综合症。摄入某些药物或剂量。 某些遗传综合征；特纳综合症，普拉德 - 威利综合症，唐氏综合症。 类型1 IDDM（T1DM）流行病学；美国学龄儿童中T1DM的患病率约为1.9/1000。 频率与年龄的增加高度相关。 *顾问儿科CABP DCH MBCHB DIYALA医学院摄入某些药物或剂量。某些遗传综合征；特纳综合症，普拉德 - 威利综合症，唐氏综合症。类型1 IDDM（T1DM）流行病学；美国学龄儿童中T1DM的患病率约为1.9/1000。频率与年龄的增加高度相关。*顾问儿科CABP DCH MBCHB DIYALA医学院男性和女性同样受到影响，与社会经济地位没有明显的相关性。表现的峰值发生在两个年龄组中；在5至7年的年龄和青春期时，第1峰对应于暴露于传染剂的时间，而第2峰对应于性腺类固醇引起的青春期生长突变，这可能会拮抗胰岛素作用和青春期的情绪应激。季节性变化；秋季和冬季出现更多的频率。
香港交易所公告（PDF）
— 基于和黄医学索凡替尼抑制血管生成和肿瘤相关巨噬细胞的协同潜力以及与恒瑞卡瑞珠单抗的抗 PD-1 活性的协同潜力，促进对肿瘤细胞的免疫反应 — 和黄医学（中国）有限公司（“和黄医学”）今天宣布启动一项 II/IIIII 期临床试验，以评估和黄医学候选药物索凡替尼、江苏恒瑞医药股份有限公司（“恒瑞医药”）的 PD-1 抗体卡瑞珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合用于治疗中国转移性胰腺导管腺癌（“PDAC”）患者的一线疗效。PDAC 是一种外分泌肿瘤，也是最常见的胰腺癌形式。首位患者于 2024 年 5 月 8 日接受了第一剂治疗。PDAC 是一种高度侵袭性的癌症，占胰腺癌病例的 90% 以上。全球估计有 511,000 人被诊断出患有胰腺癌，2022 年导致约 467,000 人死亡，平均五年生存率不到 10%。在中国，估计有 119,000 人被诊断出患有胰腺癌，2022 年导致约 106,000 人死亡。1 化疗、手术和放疗等治疗方法很常见，但并未显示出对患者预后的显著改善。不到 20% 的转移性胰腺癌患者存活超过一年。 2 该试验是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的 II/II 期试验，旨在评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗未接受过全身抗肿瘤治疗的转移性胰腺癌成人患者的疗效和安全性。在初步安全性磨合阶段之后，该研究的 II/II 期可能会招募另外 500 名患者，主要终点是总生存期 (OS)。其他终点包括客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)、疾病控制率 (DCR)、安全性、生活质量、缓解持续时间和缓解时间。更多详细信息可在 clinicaltrials.gov 上使用标识符 NCT06361888 找到。 HUTCHMED 首席执行官兼首席科学官苏伟国博士表示：“新兴数据（包括在 ASCO 胃肠道癌症研讨会上公布的一项研究者发起的研究数据）表明，与现有的转移性 PDAC 化疗相比，索凡替尼、卡瑞利珠单抗和化疗的组合具有良好的疗效。3 我们希望此次合作能够让我们为患者带来新的、可能改变生活的治疗选择。”
胰腺β单元格：社论
胰腺β细胞通过作为胰岛素的主要来源来维持葡萄糖稳态方面起着关键作用。这些细胞负责胰岛素的合成，储存和释放，该胰岛素的合成，储存和释放是由于身体代谢状态的变化而受到严格调节。由于β细胞在糖尿病病理生理学中的核心作用，其生物学引起了科学界的显着兴趣。更好地了解β细胞生物学的多个方面可能会导致制定新的预防策略和治疗，从而延迟或停止疾病进展。这个特刊“胰腺β细胞”介绍了14篇文章的集合，其中包括五篇原始论文和9篇评论，突出了Beta细胞研究的各个方面。此问题的重点是控制β细胞质量膨胀和存活的分子机制，尤其强调了成熟β细胞功能的显着途径。贡献涵盖了广泛的主题，包括氧化应激对β细胞的影响[1-3]，组织间通信[4-7]，以及β细胞质量和功能的主调节剂[8-10]等。Mukai及其同事[1]回顾了氧化应激和β细胞抗氧化剂机制的作用，总结了β细胞中抗氧化酶的低表达和氧化应激如何损害胰岛素的分泌。作者建议核因子2与2相关因子2（NRF2）是β细胞抗氧化剂反应的主要调节剂。作者建议TMAO可能在糖尿病生成条件下介导一种补偿性的蛋白质作用。Wu及其同事[3]探索了在氧化应激条件下4-辛基伊替酸（4-OI）对胰腺β细胞的影响。研究人员发现，4-OI治疗减少了活性氧的产生，抑制细胞死亡途径激活和炎性细胞因子分泌，并逆转了缺氧诱导的细胞死亡，这表明4-OI可能在氧化应激条件下增强β细胞存活。此外，此问题还包括有关分子和其他组织中产生因素对β细胞功能的影响的文章。Krueger及其同事[4]研究了肠道微生物代谢产物三甲胺N-氧化物（TMAO）对功能性β细胞质量的影响。研究人员发现，尽管据报道患者的2型糖尿病（T2D）水平升高，但TMAO保护了β细胞功能并改善氧化和内质网应激。Fernandez-Millan及其同事[5]讨论了诸如T2D等代谢疾病病理学中的组织间交流的重要性，强调了如何理解Beta细胞与代谢和非代谢组织进行通信的方式提供了新的研究领域。他们强调了来自各种器官和组织对β细胞生物学的分泌因素的影响，这表明血时间交流可以为糖尿病研究提供新的机会。内分泌胰岛与胰腺中外分泌细胞的物理接近允许这些相邻细胞类型之间的旁分泌相互作用。作者强调了在这些情况下对糖尿病进行早期诊断的重要性。外分泌疾病对β细胞的影响是Ciochina and Floeagues的评论[6]，它描述了慢性胰腺炎，急性胰腺炎，囊肿性肿瘤，胰腺癌，胰腺癌，胰腺癌，胰腺切除术以及Autoimmmune Pancreatiation and Autoimmune Pancreatiation如何影响Beta Celle和Diabect。Kryvalap及其同事[7]回顾了在外分泌胰腺中表达的蛋白酶和Serpin蛋白酶抑制剂对胰岛病理生理学的影响。作者探讨了对抑制或增强蛋白酶的反对意见