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STAT3调节线粒体功能，并在白血病干细胞的存活中起关键作用
转录3（STAT3）的抽象信号换能器和激活因子是一个很好的转录因子，它介导了散装急性急性髓细胞性白血病（AML）细胞和白血病干细胞（LSC）中氧化磷酸化和谷氨酰胺摄取（LSC）。STAT3还显示出在AML细胞中的线粒体转移到线粒体，尤其是在丝氨酸727（PSTAT3 S727）残基处磷酸化时。对STAT3的抑制会导致线粒体功能受损并降低白血病细胞活力。我们在线粒体中发现了STAT3与电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）的新型相互作用，该通道提供了一种机制，该机制通过该机制调节线粒体功能和细胞存活。通过VDAC1，STAT3调节线粒体中的钙和活性氧（ROS）平衡。STAT3抑制作用还导致LSC的植入潜力显着降低，包括对Venetoclax的主要样品。这些结果暗示STAT3是AML中的治疗靶标。引言急性髓细胞性白血病（AML）是一种遗传异质和高度攻击性的髓样肿瘤，预后不良。1,2 AML的标准治疗历史上由蒽环类和细胞押滨的诱导化学疗法组成，然后与造血干细胞移植或高剂量的细胞移植或高剂量的细胞固结。3最近，随着新颖的靶向疗法的出现，治疗选择扩大了。4-7然而，尽管响应率很高，但复发还是常见的。10,11 LSCs在其对线粒体活性和氧化磷酸化（OXPHOS）的优先依赖方面表现出了独特的脆弱性。6复发性疾病被认为源自抗治疗性白血病干细胞（LSCS）8的静止亚群，与诊断相比，在复发时发现，在复发时发现了更大的丰度，与9-12相比，与生存率负相关。12-14虽然与Venetoclax（VEN）抑制Bcl-2与甲基化剂（HMA）Azacitidine结合使用，但通过抑制OXPHOS表现出对LSC的选择性，但13个耐药性经常通过线粒体代谢或替代性抗副疗法途径的激活而改变。15-19进一步，先前对前线HMA/VEN进展的患者的先前研究表现出非常差的结果，HMA/VEN失败3个月或更短后，生存率中位数。20,21种针对LSC通过其对OXPhos的依赖的新策略具有重大关注，并且在几份报告中已经描述了7,13,22，但是需要进一步的研究来阐明这些观察结果的基础机制。转录3（STAT3）的信号换能器和激活因子已被证明对白血病生成很重要，并且已知在许多AML患者样品和细胞系中都高度表达。23-26在典型上，已知STAT3在残基Tyr 705处进行磷酸化，从而导致二聚化并转移到核中，在该细胞核中它作为调节细胞发育，更新，增殖和细胞死亡的转录因子的作用。24,27-29我们以前的工作还确定了STAT3的转录活性通过MYC-SLC1A5介导的途径调节线粒体功能。26尽管其描述了核作用为转录因子，但STAT3也被发现局部到线粒体。30,31先前的工作提出了线粒体中各种功能，包括调节电子传输链（ETC）活性，30-32线粒体基因的调节，33和线粒体钙通量的调节。34,35，而在Tyr 705（PSTAT3 Y705）和Ser 727（PSTAT3 S727）位点的STAT3磷酸化均在线粒体中都发现了30-32,35,36 Ser 727磷酸化对于调节
治疗获取对巴西癌症中心转移性肾细胞癌存活的影响
背景：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫疗法改善了转移性肾细胞癌（MRCC）的存活率。在全球医疗保健系统中存在治疗障碍的差异。这项研究的目的是分析在公共公共（PHS）和私人（PRS）卫生系统中接受一线TKI治疗的MRCC患者的生存结果。材料和方法：回顾性地对2007 - 2018年接受一线TKIS治疗的所有MRCC患者的记录进行了回顾。类别变量。通过Kaplan-Maier方法估计生存率，并使用对数秩检验比较了生存曲线。通过Cox回归模型调整了预后因素。结果：在171名合格患者中，有37名（21.6％）是PHS患者，134名（78.4％）是PRS患者。年龄，性别或转移部位没有差异。pHS患者的性能状况较差（ECOG≥2，35.1％比13.5％，P = 0.007），风险评分差（IMDC差，32.4％，32.4％，16.4％，P = 0.09），肾脏治疗瘤（73％vs. 92.5％，P = 0.003）比PRS患者更少。治疗的中间线是PHS的一种，而PRS患者的治疗方法为2（p = 0.03）。分别为pHS和PRS患者的总生存期中值（OS）为16.5对16.5个月（P = 0.002）和无进展生存期（PFS），为11个月（P = 0.01）。调整了多变量分析的已知预后因素后，PHS患者的死亡风险仍然更高（HR：1.61，95％CI：1.01-2.56，P = 0.047）。结论：通过PHS治疗的MRCC患者的总体生存率较差，这可能是由于介绍时预后较差，药物访问较少。
干细胞特异性NF-κB是干细胞存活和肠道损伤时上皮再生所必需的
。CC-BY 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年2月4日发布的此版本中显示在版权所有的此版本中。 https://doi.org/10.1101/2025.01.30.635658 doi：biorxiv preprint
TAF8 区域对于 TFIID B 叶组装或 TAF2 相互作用很重要，是胚胎干细胞存活所必需的
人类通用转录因子 TFIID 由 TATA 结合蛋白 (TBP) 和 13 个 TBP 相关因子 (TAF) 组成。在真核细胞中，TFIID 被认为在所有蛋白质编码基因启动子上形成 RNA 聚合酶 II (Pol II) 前启动复合物，因此对 Pol II 转录至关重要。TFIID 由三个叶组成，分别称为 A、B 和 C。5TAF 核心复合物可以在体外组装，构成 TFIID 中叶 A 或 B 进一步组装的构建块。结构研究表明，TAF8 与叶 B 中的 TAF10 形成组蛋白折叠对，并参与叶 B 和叶 C 的连接。为了更好地了解 TAF8 在 TFIID 中的作用，我们研究了 TAF8 不同区域对叶 B 和 C 体外组装的要求以及某些 TAF8 区域对小鼠胚胎干细胞 (ESC) 活力的重要性。我们已经确定了 TAF8 的一个区域，该区域不同于组蛋白折叠结构域，对于与叶 B 中的 5TAF 核心复合物组装非常重要。我们还划定了另外四个 TAF8 区域，每个区域都单独需要与叶 C 中的 TAF2 相互作用。此外，CRISPR/Cas9 介导的基因编辑表明，与 5TAF 核心相互作用的 TAF8 结构域和与 TAF2 相互作用的 TAF8 富含脯氨酸的结构域都是小鼠胚胎干细胞存活所必需的。因此，我们的研究确定了参与连接 TFIID 叶 B 和叶 C 的不同 TAF8 区域，这些区域似乎对 TFIID 功能和随之而来的 ESC 存活至关重要。
肿瘤浸润淋巴细胞和辅助化疗后胃癌患者的存活：经典试验的事后分析
©作者，在Springer Nature Limited的独家许可下2023。该文章的此版本已被接受，在同行评审（适用时）之后，并受到Springer Nature的AM使用条款的约束（https://www.springernature.com/gp/gp/open- research/laticies/clestion/comented-compacted-manuscript-terms），但并不反映记录和任何更正后的记录和任何更正的记录。记录版本可在线获得：http：//dx.doi.org/10.1038/s41416-023-02257-3
结核分枝杆菌激活 MDA5 RNA 传感通路促进先天免疫颠覆和病原体存活
引言结核病 (TB) 仍然是一项严重的健康挑战，仅在 2021 年全球就造成约 150 万人死亡 (1)。结核分枝杆菌 (M . tuberculosis) 具有极强的人类适应性，通过尚不完全了解的免疫破坏机制在巨噬细胞内存活。肺巨噬细胞最初吞噬结核分枝杆菌会激活由种系编码的模式识别受体 (PRR) 组成的胞浆监视途径，导致 I 型干扰素 (IFN) 和促炎细胞因子产生增加、炎症小体活化和自噬 (2–4)。我们实验室和其他实验室的研究表明，结核分枝杆菌 DNA 和分枝杆菌衍生的环状二核苷酸可激活胞浆 DNA 传感途径 (5–8)，从而驱动 I 型 IFN 的表达。虽然已经广泛研究了细胞浆病毒 RNA 在先天免疫感应中的作用，但细菌 RNA 对疾病发病机制的贡献尚不明确 (9)。最典型的 RIG-I 样受体 (RLR) 家族成员 RIG-I 和黑色素瘤分化因子 5 (MDA5) 包含一个中央 ATPase 含 DExD/H-box 解旋酶结构域和一个 C 末端阻遏物结构域，这两个结构域均参与 RNA 结合 (10, 11)。通过 RNA 结合激活后，2 个串联 caspase 激活和募集结构域 (CARD) 与衔接子线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 相互作用，介导 NF- κ B 和 IFN 调节因子 (IRF) 的诱导以及随后 IFN 刺激基因 (ISG) 的表达 (12–14)。尽管结构相似，RLR 检测的 RNA 种类往往不同，这些 RNA 种类往往具有病原体特异性，但不一定相互排斥 (11, 15)。越来越多的证据表明，RIG-I 在结核分枝杆菌感染的 I 型干扰素反应中起着非冗余作用 (16–18)，它通过与特定的结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，这些转录本利用分枝杆菌 ESX-1 分泌系统进入巨噬细胞胞质 (16)。我们最近发现，结核分枝杆菌 RNA 转录本能够通过与特定结核分枝杆菌 RNA 转录本结合，从而进入巨噬细胞胞质。
输注的免疫疗法会影响头颈癌的存活：倾向评分与分析匹配
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证可永久提供。是作者/资助者，他已授予Medrxiv的许可证，以显示预印本（未经同行评审证明）的预印本版权持有人的此版本发布于2025年2月16日。 https://doi.org/10.1101/2024.06.07.24308553 doi：medrxiv preprint
线粒体质量控制基因的破坏促进了凋亡刺激后caspase耐药细胞的存活
在经历细胞内凋亡的细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）通常标志着细胞死亡过程中不可逆的一步。然而，在某些情况下，被处理的细胞的亚群可以表现出一个余生的反应，称为“少数MOMP。”在这种现象中，尽管caspase激活水平较低，并且随后受到核酸内切酶caspase激活的DNase（DNA片段化因子亚基β>因此，这些细胞会经历DNA损伤，从而增加了肿瘤发生的可能性。但是，对少数MOMP响应知之甚少。发现影响单个细胞中MOMP反应的基因，我们构成了基于成像的表型siRNA筛选。我们鉴定了多个候选基因，其下调增加了单个细胞内MOMP的异质性，其中是与线粒体动力学和线粒体有关的基因，该基因参与了线粒体质量控制（MQC）系统。此外，为了测试功能性MQC对于降低少数MOMP的频率很重要的假设，我们开发了一种测量caspase参与细胞的固定生存的测定法。我们发现，在各种MQC基因中表现出的细胞确实很容易出现在成型后生存。我们的数据突出了蛋白质与线粒体动力学和线粒体中有关的重要作用，在防止凋亡失调和肿瘤发生中。
过程参数，保护剂和载体材料对片剂的流动性床颗粒过程中酵母细胞存活的影响
摘要：生命微生物的给药是特别感兴趣的，就益生菌的微生物提供了对患者的健康益处的益生菌微生物。有效剂型需要保留微生物活力，直到给药为止。可以通过干燥来提高存储稳定性，并且由于其易于给药和良好的患者依从性，片剂是一种特别有吸引力的最终固体剂型。在这项研究中，研究了通过流体床喷雾剂干燥酿酒酵母的酿酒酵母，因为益生菌的糖果疗法是多种多样的。流化的床颗粒可以比一方面的冻干更快地干燥，另一方面比喷雾干燥更高，这是两种主要使用的微生物生命干燥的技术。酵母细胞悬浮液喷涂到普通片剂赋形剂的载体颗粒上，即磷酸二氨基二硫酸二酸酯（DCP），乳糖（LAC）和微晶纤维素（MCC）。测试了不同的保护剂，例如单，二糖和多糖，但也测试了脱脂奶粉和一只醛醇；从其他干燥技术中知道，它们本身或化学相似的分子可以稳定生物结构，例如细胞膜，从而提高脱水过程中的生存。随着海藻糖和脱脂奶粉的合并使用，生存率是使用保护添加剂的300倍。除了这些配方方面，还考虑了过程参数（例如入口温度和喷雾速率）的影响。颗粒产物的粒度分布，水分含量和酵母细胞的生存能力进行了表征。已经表明，微生物的热应力尤其重要，例如，可以通过降低入口温度或增加喷雾速率来减少。但是，诸如细胞浓度之类的制剂参数也影响了生存。结果用于指定在流体化床颗粒过程中微生物存活的影响因素，并得出它们的联系。颗粒，并评估了微生物的存活，并将其与达到的片剂拉伸强度联系起来。使用LAC实现了整个考虑过程链中微生物的最高生存率。
白介素23 P19抑制剂的药物存活与牛皮癣的其他生物制剂相比：英国皮肤科医生协会的同类研究
生存功能和Adalimumab 0.91（0.90-0.91），Brodalumab 0.91（0.87-0.93），0.89-0.93），0.93（0.92-0.94），0IL-23P1