Presenilin(PSEN)基因中的突变是早期发作家族性阿尔茨海默氏病(FAD)的最常见原因。在细胞培养,体外生化系统和敲除小鼠中的研究表明,PSEN突变是功能丧失突变,损害了γ-泌尿酶活性。小鼠遗传分析强调了presenilin(PS)在学习和记忆,突触可塑性和神经递质释放以及神经元存活中的重要性,而果蝇研究进一步证明了PS在老化过程中PS在神经元存活中的进化作用。然而,在神经元存活中与PS相互作用的分子途径尚不清楚。为了调节PS依赖性神经元存活的遗传修饰符,我们开发了一种新的果蝇PSN模型,该模型表现出年龄依赖性神经变性和凋亡的增加。经过生物信息学分析,我们使用PSN KD模型中的两个独立的RNAi系在神经元中的每个基因的选择性敲低(KD)测试了排名最高的候选基因。有趣的是,在脂质转运和代谢中,增强PSN KD蝇中神经退行性的9个基因中有4个。具体而言,LPR1和LPR2的神经元特异性KD急剧恶化了PSN KD蝇中的神经退行性,LPR1或LPR2的过表达不会减轻PSN KD KD诱导的神经变性。此外,仅LPR1或LPR2 KD也会导致神经退行性,凋亡增加,攀爬缺陷和寿命缩短。这些发现表明,LPRS调节了依赖PSN的神经元存活,对于衰老大脑的神经元完整性至关重要。最后,LPR1和LPR2的杂合缺失或LPR1或LPR2的纯合缺失类似导致PSN KD Flies中的年龄依赖性神经变性,并进一步加剧神经变性。
神经母细胞瘤(NB)是由交感神经 - 肾上腺神经rest细胞引起的儿童癌。MYCN放大器在一半的高危NB患者中发现;但是,没有可用的疗法直接针对MYCN。使用MYCN表达系统和原发性肿瘤中的多维代谢培养,我们全面地表征了NB中MYCN驱动的代谢景观。mycn扩增通过促进脂肪酸(FA)摄取和生物合成而导致甘油积聚。我们发现表达放大MYCN的细胞在很大程度上取决于FA的摄取。机械上,MYCN直接上调了由SLC27A2编码的FA转运蛋白2(FATP2)。SLC27A2的遗传耗竭会损害NB的存活,而药理学SLC27A2抑制选择性抑制可抑制肿瘤的生长,延长动物的存活,并在多个临床前NB模型中与常规化学疗法结合使用时,会延长动物的存活并发挥协同的抗肿瘤作用。这项研究将FA的摄取确定为MYCN放大肿瘤的关键代谢依赖性。抑制FA摄取是改善当前治疗方案的有效方法。抑制FA摄取是改善当前治疗方案的有效方法。
• 它也可以以可溶形式释放。 • 作用于表达 Kit 受体 (CD117) 的造血干细胞 • 结合的受体刺激细胞存活并促进 B 淋巴细胞祖细胞的增殖。
摘要:有效的大脑功能需要多达总氧气摄入量的20%才能支持正常的神经元细胞功能。这种氧的使用水平会导致自由基的产生,因此可能导致氧化应激,并可能导致与年龄相关的认知衰减,甚至神经退行性疾病。该系统的调节需要一个复杂的监视网络以维持适当的氧气稳态。此外,大脑中线粒体的高含量具有升高的葡萄糖需求,因此需要正常的氧化还原平衡。维持这种情况是由适应性应激反应途径介导的,该途径允许细胞存活氧化应激并最大程度地减少细胞损伤。这些应力途径依赖于内质网(ER)的适当功能以及展开的蛋白质反应(UPR)的激活,这是一种导致正常ER功能和细胞存活的细胞途径。有趣的是,UPR具有两个相反的信号通路,一种促进细胞存活,一种诱导细胞凋亡。在这篇叙事综述中,我们讨论了UPR信号通路的相对作用,以及对这些压力途径的更好理解如何有可能允许开发有效的策略,以防止与年龄相关的认知衰减以及治疗神经退行性疾病。
背景 BDNF、NGF、NT-3 和 NT-4/5 等神经营养因子对神经元的发育和存活至关重要,它们通过 Trk 受体 (TrkA、TrkB、TrkC) 发挥作用。它们在包括阿尔茨海默病 (AD) 在内的神经退行性疾病中发挥关键作用,支持神经元存活、可塑性和认知。AlzeCure 开发的 NeuroRestore ACD856 是 Trk 受体的正变构调节剂,可增强神经营养因子信号传导。它已成功完成 I 期临床试验,显示出非常好的安全性和药代动力学,以及 ACD856 的中枢神经系统活性信号。在体内模型中,ACD856 表现出促认知作用、提高 BDNF 水平和持久的抗抑郁样作用。在体外,ACD856 显示出增强的神经突生长和神经保护作用,即对抗 Aβ 毒性,表明既具有认知增强/症状特性,又具有疾病修饰特性。鉴于 NGF、BDNF 及其 Trk 受体不仅由神经元表达,也由免疫细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞表达,并参与调节免疫功能,即增强 B 细胞和 T 细胞存活并调节细胞因子和抗体的产生,我们旨在探索 ACD856 在 AD 和其他与年龄相关的疾病中的潜在免疫调节和抗炎作用。
网络上的信息传播模型处于人工智能研究的前沿。此类模型的动态通常遵循流行病学中的随机模型,不仅用于模拟感染,还用于模拟各种现象,包括计算机病毒的行为和病毒式营销活动。在这种情况下,一个核心问题是如何有效地检测宿主图中最具影响力的顶点,以使感染存活时间最长。在包含顶点重新感染的过程中,例如 SIS 过程,理论研究确定了参数阈值,其中过程的存活时间迅速从对数转变为超多项式。这些结果与起始配置相关的直觉相矛盾,因为该过程总是会快速消亡或几乎无限期地存活。这些结果的一个缺点是,到目前为止,尚未对包含短期免疫(或创意广告疲劳)的模型进行这样的理论分析。我们通过研究 SIRS 过程(一个更现实的模型,除了重新感染外,还包含短期免疫)来缩小文献中的这一差距。在复杂网络模型中,我们确定了使过程能够以指数级增长存活的参数范围,并得到了随机图的严格阈值。这些结果的基础是我们的主要技术贡献,揭示了 SIRS 过程在具有大型扩展子图的图(例如社交网络模型)上存活时间的阈值行为。
天然产物是调节各种癌症自噬的重要工具。自噬是癌症治疗的关键,它影响着各种疾病的治疗和开发,包括癌症的治疗干预。根据自噬的框架,抑制或诱导自噬可以通过促进细胞死亡或细胞存活发挥治疗作用,而细胞死亡或细胞存活是癌症治疗所针对的两个主要事件。值得注意的是,天然产物在抗癌药物研发领域引起了人们的关注,因为它们生物友好且具有潜在的治疗效果。在这篇综述中,我们总结了有关可调节各种癌症自噬的天然产物的最新知识。这些发现将为开发更多天然化合物作为潜在的新型抗癌药物提供新的立足点,并将通过针对即将到来的癌症治疗的各个自噬阶段,更好地了解分子途径。
细菌、真菌和癌细胞群在接受治疗后的一个共同特征是,存在耐受性和持久性细胞,这些细胞能够存活,有时甚至在通常具有抑制或致死浓度的药物存在下也能生长,这是由群体中单个细胞之间的非遗传差异所致。在这里,我们回顾和比较了有关细菌、真菌和癌细胞中药物存活的数据,以揭示共同的特征和细胞途径,并指出它们的独特之处。这种比较工作还允许跨领域思想的相互交流。我们特别关注基因表达变异性在细胞间非遗传异质性出现中的作用,因为它代表了大多数持久性现象起源的可能共同的基本分子过程,并且可以进行监测和调整以帮助改善治疗干预。