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非孤儿药和极罕见、罕见和常见孤儿癌症药物适应症的 FDA 批准、临床试验证据、疗效、流行病学和价格：横断面分析
P<0.001），并得到规模较小的试验（中位数 85 v 199 v 286 v 521 名患者；P<0.001）的支持，单组（84% v 44% v 28% v 21%；P<0.001）1/2 期设计（88% v 45% v 45% v 27%；P<0.001）与罕见和常见的孤儿适应症和非孤儿适应症相比。与罕见和极罕见孤儿药相比，常见孤儿药更多是生物标志物指导（69% v 26% v 12%；P<0.001），一线治疗（77% v 39% v 20%；P<0.001）和小分子（80% v 62% v 48%；P<0.001）受益于更短的 FDA 首次批准时间（中位数 5.7 v 7.1 v 8.9 年；P=0.02）。与非孤儿药相比，用于极罕见、罕见和常见孤儿药的药物提供了显著更大的无进展生存期获益（风险比 0.53 v 0.51 v 0.49 v 0.64；P<0.001），但总体生存期获益并非如此（0.50 v 0.73 v 0.71 v 0.74；P=0.06）。在单臂试验中，超罕见孤儿药的肿瘤反应率高于罕见或常见孤儿药和非孤儿药（客观反应率 57% v 48% v 55% v 33%；P<0.001）。与罕见或常见适应症和非孤儿药相比，超罕见孤儿药的发病率/患病率、五年生存率和可用治疗数量较低，但每位患者的伤残调整生命年较高。对于 2023 年有数据的 147 种专利药物，超罕见孤儿药的月价格高于罕见或常见孤儿药和非孤儿药（70 128 美元（55 971 英镑；63 370 欧元）v 33 313 美元 v 16 484 美元 v 14 508 美元；P<0.001）。对于 2005 年至 2023 年期间有纵向数据的 48 种专利药物，孤儿药价格平均上涨 94%，非孤儿药价格平均上涨 50%。
孤儿作物基因编辑的当前进展和局限性
基因编辑提供了精确、可遗传的基因组诱变，无需永久性转基因，并已在植物中得到广泛展示和应用。在过去十年中，成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 (Cas) 彻底改变了基因编辑在作物中的应用，机制上的进步扩大了其潜力，包括主要编辑和碱基编辑。迄今为止，CRISPR/Cas 已用于十几种具有不同遗传背景的孤儿作物，为育种者、种植者和消费者带来了新的等位基因和有益的表型。结合采用基于科学的监管实践，CRISPR/Cas 介导的基因编辑有可能在孤儿作物改良计划中解决大量农业问题，尤其是影响发展中国家的问题。基因组测序已经取得进展，变得更加经济实惠，并且适用于孤儿作物。开放获取资源允许进行目标基因识别和指导 RNA (gRNA) 设计和评估，模块化克隆系统和酶筛选方法提供了实验可行性。虽然基因组和机制限制正在被克服，但作物转化和再生仍然是基因编辑应用的瓶颈。所有参与作物改良的利益相关者之间的国际合作对于提供公平的获取机会和弥合世界上最具经济价值的作物与研究最少的作物之间的科学差距至关重要。本综述描述了 CRISPR/Cas 植物体内的机制和工作流程，并讨论了孤儿作物面临的挑战、当前应用和未来前景。
在 HTA 框架下维护孤儿药获取渠道的挑战
针对罕见病药物的 HTA 框架未得到充分利用......................................................................................................................................15
FDA 对溶酶体贮积症孤儿药的认定——横断面分析
此预印本的版权所有者于 2020 年 1 月 10 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.01.05.20016568 doi: medRxiv preprint
FDA 对溶酶体贮积症孤儿药的认定——横断面分析
1983 年至 2019 年间，FDA 授予了 124 项孤儿药资格，用于治疗 28 种溶酶体贮积症。孤儿药资格主要针对戈谢病（N = 16）、庞贝病（N = 16）、法布里病（N = 10）、MPS II（N = 10）、MPS I（N = 9）和 MPS IIIA（N = 9），包括酶替代疗法、基因疗法、小分子等。23 种孤儿药获批用于治疗 11 种 LSD。戈谢病（N = 6）、胱氨酸病（N = 5）、庞贝病（N = 3）和法布里病（N = 2）获得多项批准，CLN2、LAL-D、MPS I、II、IVA、VI 和 VII 各获得一项批准。这意味着自 2013 年以来，批准的药物增加了 9 种，可治疗的 LSD 增加了 4 种（CLN2、MPS VII、LAL-D 和 MPS IVA）。孤儿药指定和 FDA 批准之间的平均时间为 89.7 SD 55.00（范围 8-203，N = 23）个月。
FDA 针对溶酶体贮积症的孤儿药认定——横断面分析
此预印本的版权所有者于 2020 年 1 月 14 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2020.01.05.20016568 doi: medRxiv preprint
欧盟委员会的药品战略
关于孤儿药，委员会正在考虑限制孤儿药认定的有效性，以减少此类产品的数量——成员国认为孤儿药数量过多会导致价格过高，从而减少这些产品的可及性。例如，在计算疾病的患病率以确定其是否被视为孤儿药时，可以采用同一产品针对的所有孤儿病的累积患病率概念，并审查孤儿药认定标准以考虑技术和科学发展。
探索潜力：在荷兰背景下对孤儿药进行多标准决策分析 (MCDA)
1. Postma MJ、Noone D、Rozenbaum MH、Carter JA、Botteman MF、Fenwick E 等人。使用传统的成本效益分析评估孤儿药的价值：它是否适合目的？ Orphanet J Rare Dis 2022；17：157。 https://doi.org/10.1186/s13023-022-02283-z。 2. De Andrés-Nogales F、Cruz E、Calleja MÁ、Delgado O、Gorgas MQ、Espín J 等人。孤儿药报销的多利益相关者多标准决策分析（FinMHU-MCDA 研究）。 Orphanet J Rare Dis 2021；16：186。 https://doi.org/10.1186/s13023-021-01809-1。3. Schey C、Krabbe PFM、Postma MJ、Connolly MP。多标准决策分析 (MCDA)：测试针对孤儿药的拟议 MCDA 框架。Orphanet J Rare Dis 2017；12：10。https://doi.org/10.1186/s13023-016-0555-3。4. Eichler HG、Kossmeier M、Zeitlinger M、Schwarzer-Daum B。孤儿药的临床不确定性和价格：解决孤儿药报销中的配置和技术效率低下问题。Front Pharmacol 2023；14：1074512。https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1074512。 5. Thokala P、Devlin N、Marsh K、Baltussen R、Boysen M、Kalo Z 等。《医疗保健决策的多标准决策分析——简介：ISPOR MCDA 新兴良好实践工作组报告 1》。《Value Health》2016；19：1-13。
权衡直接进入日本稀有药物和孤儿药市场的利弊
第一个是卫生技术评估 (HTA)。在厚生劳动省于 2016 年至 2018 年实施的试点 HTA 计划中，稀有药物和孤儿药被明确排除在范围之外。在 2019 年启动的最终 HTA 计划的正式范围界定中，包括允许厚生劳动省将“价格高得离谱”的药物纳入其中的措辞，但除此之外，所有迹象都表明稀有药物和孤儿药不会成为目标（见图 5）。然而，Alexion 的 Ultomiris（ravulizumab-cwvz）是首批被纳入正式 HTA 计划的药物之一，尽管该药物被指用于治疗难治性疾病（阵发性睡眠性血红蛋白尿）。在同一轮定价中，Alnylam 的 Onpattro 获得了与美国类似的价格标签，但由于该药物被指用于治疗难治性疾病，因此未被考虑用于 HTA。因此，现在应该在发展和市场准入计划中预见到 HTA，即使事实证明这种努力是不必要的。
欧洲罕见疾病的药品清单*
该文档的这一部分提供了在文档中所述日期获得欧洲营销授权（MA）的所有孤儿药物的清单。这些药物现在可以在某些欧洲国家 /地区可以使用。实际上，某个国家 /地区某种孤儿药的可及性取决于实验室的策略以及国家卫生当局对报销的决定。欧洲的孤儿药是被授予欧洲孤儿指定的药品（根据第141/2000号法规），然后已获得欧洲市场授权，并且 - 如果适用 - 对大量收益进行了积极评估。