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World File Search System工程细胞
微生物挑战范围内研究
除了现在众所周知的CAR T（嵌合抗原受体T细胞）和基于HSC（CD34+造血干细胞）基因基因疗法外，还有其他几种基因修饰方式以及已经批准的细胞类型，并且在地平线上。CAR T和HSC基因设计的治疗剂通常依赖于慢病毒或γ-逆转录病毒载体转导转导，以引入感兴趣的基因，但其他基因修饰方法可能引入，替代或替换或灭活的基因。最近批准的Casgevy是依靠CRISPR/CAS9基因编辑来修改HSC的首次批准的疗法。更复杂的基因工程细胞疗法可能需要在同一细胞中包含多种基因修饰，以确保所需的产物属性。挑战包括有效的输送方法，有效的靶向，有效的细胞选择和扩展以及开发适当的分析方法，以评估更复杂和新颖的基因工程方法。
M. S. Sinha教授2025
标题：使用基因工程细胞构建计算机和AI摘要：用工程细菌执行细胞计算在微米尺度的生物计算机技术开发中非常重要，基于微处理器的计算机由于能源，成本，成本和技术约束而具有限制。在这里，我们设计并建立了具有分子工程细菌的人工神经网络，可以识别质数，元音，甚至确定可以从给定数量的直剪来获得的披萨或馅饼的最大数量。此外，“智能”细菌可以回答数学问题，例如一个数字n的阶乘是否可以由n×（n + 1）/2排除，或者是否可以将数字N的正方形表示为三个阶乘的总和。所有这些问题都是经典的抽象计算问题，并且通过在Python或C中编写代码来解决。在生物细胞中引入这种抽象的计算能力，将是生物计算机技术开发的一步，并可能有助于理解“智能”的生化性质。
构建复杂的细胞外信号传感器，使哺乳动物细胞能够充当体内的“医生”
摘要 哺乳动物细胞天生就能够感知细胞外环境信号并根据需要激活复杂的生物功能。合成生物学的进步使得安装额外的功能成为可能，这些功能可以使细胞感知定制生物分子的存在并根据需要提供定义的输出。当植入/注入患者体内时，这种工程细胞可以作为体内“医生”，诊断疾病状态并在必要时产生和递送治疗分子。构建此类治疗诊断细胞的关键是开发一系列传感器系统，用于检测各种细胞外环境线索，这些线索可以重新连接到自定义输出。在这篇综述中，我们介绍了用于设计传感器系统以检测可溶性因子和检测特定细胞接触的最先进的工程原理，并讨论了它们通过按需提供适当的治疗功能在治疗难治性疾病中的潜在作用。我们还讨论了这些新兴技术面临的挑战。
癌症基因和细胞治疗的新时代
用基因治疗治疗人类遗传病的理念早在50多年前就被提出（13）。尽管从理论到临床应用的道路漫长而充满挑战，但基因治疗为多种疾病的治疗提供了新的选择。成功的基因治疗已从直接体内注射病毒载体发展到过继转移基因工程细胞和基因组编辑（14）。1970年，斯坦菲尔德·罗杰斯（Stanfield Rogers）进行了首次人类基因治疗实验，他试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗2名高精氨酸血症儿童，但未能取得成功（15）。1999年，杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger）自愿参加费城宾夕法尼亚大学针对罕见遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症进行的基因治疗试验，但他在试验后不久就去世了（16）。2000年，首次成功的基因治疗试验临床结果发表，涉及严重联合免疫缺陷（SCID）-X1，为基因治疗铺平了道路。
肽介导的 CRISPR 酶递送可有效编辑原代人类淋巴细胞
CRISPR 介导的原代人类淋巴细胞基因组编辑通常通过电穿孔进行，这可能具有细胞毒性、繁琐且成本高昂。本文我们展示了通过递送与筛选确定的两亲肽混合的 CRISPR 核糖核蛋白可以大幅提高编辑后的原代人类淋巴细胞的产量。我们通过递送 Cas9 或 Cas12a 核糖核蛋白或腺嘌呤碱基编辑器敲除 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞中的基因来评估这种简单递送方法的性能。我们还展示了肽介导的核糖核蛋白递送与腺相关病毒介导的同源定向修复模板配对可以在 T 细胞受体 α 恒定位点引入嵌合抗原受体基因，并且工程细胞在小鼠中表现出抗肿瘤效力。该方法干扰最小，不需要专用硬件，并且与通过顺序递送的多重编辑兼容，从而最大限度地降低了基因毒性的风险。肽介导的核糖核蛋白细胞内递送可能有助于制造工程化 T 细胞。
一种工程的细菌共生体允许蜜蜂肠道环境的非侵入性生物传感
蜂蜜蜜蜂是探测宿主的强大模型系统 - 近距离菌群相互作用，也是自然生态系统和农业的重要传粉媒介物种。虽然细菌生物传感器可以对宿主与其相关的菌群之间发生的复杂相互作用提供批判性的见解，但缺乏非侵入性的肠道含量进行采样的方法，以及对工程师Symbionts的有限遗传工具，到目前为止，它们在蜜蜂中的发展促成了它们的发展。在这里，我们构建了一个多功能分子工具套件，以基因修改共生体，并在蜜蜂中首次报告了一种用于采样其粪便的技术。我们将天然的蜜蜂肠道细菌snodgrassella alvi作为IPTG的生物传感器，其工程细胞通过表达荧光蛋白的表达来稳定地定居于蜜蜂蜜蜂的肠道，并以剂量依赖性的方式暴露于骨骼。我们表明可以在肠道组织中测量荧光读数或在粪便中无创测量。这些工具和技术将使工程细菌的快速建立能够回答宿主 - 近距离微生物群研究中的基本问题。
用于细胞疗法的工程转录调控。
合成生物学领域的主要目标是开发能够通过激活治疗相关的细胞功能来响应用户定义的输入的工具。响应外部刺激的基因转录和调控是正在探索的这些细胞功能中最强大和用途最广泛的功能之一。受嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法成功的推动，基于跨膜受体的平台因其感知细胞外配体并随后激活细胞内信号转导的能力而受到欢迎。跨膜受体与转录激活平台的整合尚未发挥其全部潜力。质粒 DNA 的瞬时表达通常用于体外探索基因调控平台。然而，能够靶向治疗相关的内源性或稳定整合基因的应用更具临床意义。基因调控可能允许工程细胞进入感兴趣的组织并将功能性蛋白质分泌到细胞外空间或分化为功能性细胞。调节转录的跨膜受体有可能在包括癌症治疗和再生医学在内的众多应用中彻底改变细胞疗法。在这篇综述中，我们将研究当前控制哺乳动物细胞转录的工程方法，重点关注可以响应细胞外信号选择性激活的系统。我们还将推测这些技术的潜在治疗应用，并研究有希望扩展其功能并加强对细胞疗法中基因调控的控制的方法。
将21世纪的科学带入学校
近年来，生物技术开始以惊人的方式走出实验室，走进日常生活。例如，北极苹果是一种转基因水果，即使碰伤或切片也不会变褐，现在全国各地的超市都有售。或者以 CAR-T 细胞疗法为例，该疗法已使数百名癌症患者利用自身改变的免疫细胞成功得到治疗。这些生物工程细胞似乎比药物或放射疗法更能有效地针对癌细胞进行消灭。北极苹果、CAR-T 细胞疗法和许多其他创新都表明生物学发生了显著的范式转变，从仅仅观察自然到积极设计或重新设计自然。由于基因解码和编辑方面的进步，重新编码 DNA 并改变细胞行为已成为可能。正如当前的 COVID-19 疫情所表明的那样，这些方法的需求迫在眉睫：如今，世界各地的科学家都在依靠基因编辑领域的这些进展来设计疫苗，以抵御人类近代史上未曾经历过的威胁。然而，尽管这种范式转变对科学、工业和商业应用具有重要意义，但它几乎没有在小学甚至中学生命科学课堂上引起波澜。我们的 K-12 科学标准和框架尚未涉及这些新生物技术。到目前为止，甚至连遗传学基本原理（所有生物技术的基础）的教学也极其有限。在少数有机会学习遗传学且学校拥有较新的实验室设备的学生中，有些人学习了如何提取 DNA。但即使是这些学生也很少有机会用遗传物质做实验并制造新的东西——也就是生物设计。
针对 CAR-T 的疾病特异性 T 细胞体内工程改造
体内细胞工程通过直接控制体内细胞功能来增强 T 细胞免疫力，从而彻底改变了免疫疗法。这种方法绕过了目前工程细胞疗法（例如用抗癌嵌合抗原受体 (CAR) 修饰的 T 细胞）所需的复杂且昂贵的体外制造过程。然而，目前体内工程 T 细胞的方法依赖于泛 T 细胞标记（例如 CD3、CD8）来靶向 T 细胞，这可能导致与非选择性激活或抑制 T 细胞免疫相关的不良影响。在本次演讲中，我将首先介绍一种基因传递系统，称为抗原呈递纳米颗粒 (APN)，它可以通过 mRNA 传递选择性地在体内工程化疾病抗原特异性 T 细胞。然后，我将展示如何设计 APN 以选择性地消耗自身反应性 T 细胞，以防止小鼠模型中 1 型糖尿病的发作。此外，我将展示如何使用 APN 将流感特异性 T 细胞重新编程为抗癌 CAR T 细胞，这种细胞在人类多发性骨髓瘤异种移植小鼠模型中取得了与病毒转导的体外 CAR 相当的治疗效果。在本次研讨会结束时，我将概述我未来实验室将采取的研究方向，即在体内设计细胞以进行抗原特异性免疫治疗、疾病检测和肿瘤重新编程。
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丹尼斯·米格利尼（Denis Migliorini）教授在斯特拉斯堡大学医院完成了内科研究生培训。然后，他搬到了日内瓦大学医院（Hug），在那里他在Pierre-Yves Dietrich教授的指导下完成了医学肿瘤学的研究生培训。从2015年到2016年，他成功完成了神经肿瘤学的临床研究金。他拥有日内瓦大学（Unige）的临床试验管理中的DA，并成为了几项早期试验的首席研究员，测试了各种抗肿瘤免疫疗法方法，包括用于治疗胶质母细胞瘤的肽疫苗。从2017年到2019年，他在宾夕法尼亚大学的蜂窝免疫疗法中心，在卡尔·六月教授和艾弗里·波西教授的实验室中进行了博士后奖学金。接受了合成生物学和T细胞工程的培训，使CAR-T细胞技术的发展学科。在2019年，他被授予瑞士桥基金会奖，以表彰他确定工程细胞疗法的神经毒性机制的工作。于2020年返回瑞士，被任命为Unige医学院医学系的助理教授，并担任ISREC脑肿瘤免疫学主席。在拥抱中，他是一名主治医生，神经肿瘤科的负责人和脑肿瘤生物库的临床协调员。Migliorini教授是Onco-Herasology（CRTOH）指导委员会转化研究中心的成员