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乳腺癌患者来源的全肿瘤细胞培养模型，用于有效的药物分析和治疗反应预测
乳腺癌 (BC) 是一种复杂的疾病，包含多种不同的亚型，这些亚型具有不同的遗传特征和病理特性。尽管大量抗肿瘤化合物已被批准用于临床，但患者之间药物反应的差异十分常见，这凸显了对个体化治疗进行有效治疗预测的必要性。最近，已经建立了几种用于预测药物反应的患者衍生模型。然而，每种模型都有其局限性，阻碍了它们的临床应用。在这里，我们报告说，可以从所有乳腺肿瘤中稳定地建立全肿瘤细胞培养 (WTC) 体外模型，成功率很高（116 个中的 98 个），并且它可以将亲本肿瘤与内源性微环境重新组装。通过研究来自一个患者群体的 WTC 的广泛 BC 疗法，我们观察到了很强的临床关联和预测值。在另一项验证研究中，基于 WTC 的测试结果与患者的临床反应之间的相关性进一步证实了准确性，该研究模拟了 15 名 BC 患者的新辅助治疗方案。总的来说，WTC 模型使我们能够在 10 天内完成个性化药物测试，即使是小型肿瘤，也凸显了其在个性化 BC 治疗中的潜力。此外，结合基因组和转录组分析，基于 WTC 的测试还可以帮助对特定患者群体进行分层，以便分配到适当的临床试验中，并在药物开发过程中验证潜在的生物标志物。
Janus 激酶抑制剂治疗炎症性疾病
摘要 目的 Janus 激酶抑制剂 (JAKi) 已被批准用于治疗各种免疫介导的炎症疾病。目前已有 5 种药物获得许可，现在是时候根据对疗效和安全性的系统文献综述 (SLR) 总结当前对 JAKi 使用的理解了。 方法 指导委员会评估现有数据，随后由 29 人专家委员会审查，以制定共识声明，一旦决定开始 JAKi，该声明可能会为临床医生、患者和其他利益相关者提供帮助。委员会成员包括患者、风湿病学家、胃肠病学家、血液学家、皮肤科医生、传染病专家和卫生专业人员。SLR 向工作组通报了对照和开放临床试验、注册数据、 4 期试验和荟萃分析的情况。此外，还考虑了 SLR 搜索日期结束后监管机构对新化合物的批准和发出的警告。结果工作组商定并制定了四项一般原则和总共 26 点供考虑，这些要点分为六个领域，涉及适应症、治疗剂量和合并用药、禁忌症、治疗前筛查和风险、实验室和临床随访检查以及不良事件。根据 SLR 确定证据级别和建议强度，并对每个要点进行投票，在 10 分制中达到 8.8 到 9.9 之间的范围。结论该共识为重要治疗类别的有效性和安全性提供了证据评估，并为实际管理问题提供了指导。
临床前指标与非小细胞肺癌的靶向疗法II期试验中的药物活性相关
新型肿瘤药物通常无法从临床前实验到FDA批准。因此，确定哪些临床前或临床因素与药物活性相关，可以加速有效疗法的发展。我们研究了临床前指标和患者特征与非小细胞肺癌（NSCLC）有针对性疗法的II期临床试验中的客观反应率（ORR）是否相关。我们开发了一个可再现的过程，可以选择一项II期试验并支持给定的药物调查对的临床前出版物，我们将其定义为将小分子抑制剂（例如Crizotinib）与特定的患者人群配对的配对（例如，其设计旨在使用ALK ERERTAR（例如，Alk eRerration）。我们证明，通过肿瘤大小的变化来衡量的小鼠中的强大药物活性与II期临床试验中的ORR的改善独立相关。实验中使用的小鼠数量，在II期临床试验前引用NSCLC药物的出版物数量，以及该药物是否已被批准用于NSCLC以外的癌症，也与ORR显着相关。在临床特征，性别，种族，组织学和吸烟史之间与ORR显着相关。对与药物活性相关的指标的进一步研究有可能优化用于临床试验的新型疗法并丰富药物开发管道，尤其是对于具有靶向遗传畸变和罕见癌症的患者。
肝细胞癌免疫疗法的生物标志物
免疫检查点抑制剂（ICI）现在广泛用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的患者。在这种情况下，两种不同的含ICI的方案，Atezolizumab Plus bevacizumab和Tremelimumab Plus Durvalumab，现在已被批准为护理标准的一线疗法。然而，尽管相对于索拉非尼的生存结果有了很大的改善，但大多数高级HCC患者并未从这些方案中获得持久的好处。基因组测序的进展，包括使用单细胞RNA测序（肿瘤材料和血液样本），以及免疫细胞鉴定策略和其他技术（例如对微生物群的放射线学和分析），为确定新型患者的鉴定能够使ICIS脱离ICIS的患者具有准确的选择，从而创造了巨大的潜力。在这篇综述中，我们总结了有关HCC免疫学的数据以及接受ICIS治疗该疾病的患者的结果。然后，我们在过去5年中概述了当前的生物标志物使用和发展，包括基因特征，循环肿瘤细胞，高维流式细胞仪，单细胞RNA测序以及涉及微生物组，放射组和临床标记的方法。用于进一步生物标志物发展的新颖概念，包括生物标志物驱动的试验，空间转录组学和综合的“大数据”分析方法。这些概念都有可能更好地识别最有可能从ICI中受益并促进新治疗方法的患者。
实时衰减的SARS-COV-2疫苗可以促进大流行吗？
2019年冠状病毒疾病（Covid-19）在2020年至2022年中困扰着全球，有超过5.8亿的案件和640万例死亡。 几种疫苗已被批准用于人类使用，包括辉瑞（Pfizer-Biontech），Moderna，Novavax，Astrazeneca，Johnson＆Johnson和Sinovac的疫苗。 关注快速疫苗平台，例如mRNA，腺病毒载体，DNA载体，灭活和亚基疫苗的共同疫苗[1]允许在记录时间内引入共vid-19-19疫苗以供人类使用。 这些第一代现象是主要成就，但是将需要改进才能完全击败这一大流行。 尤其是，提供更长持久的保护并为当前和未来变体提供更广泛的免疫性的新疫苗非常有价值。 疫苗具有冗长的发育途径，例如在竞赛中，在开发Covid-19-19疫苗的种族中，在很大程度上忽略了活体侵蚀的全病毒疫苗（LAV）平原形式。 Codagenix与印度血清研究所合作开发了LAV，这种单剂量的鼻内疫苗已完成I期临床试验，并具有有希望的安全性和免疫性数据[2]。 有少数其他报道的LAV在Covid-19 [3，4]中显示了效用[3，4]，例如温度敏感的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）突变体，能够在上部，但不能在下部，但不能在下部呼吸道中复制[3]。 尽管LAV的发展是耗时的，但它们具有几个重要的优势，使这种方法很有吸引力。2019年冠状病毒疾病（Covid-19）在2020年至2022年中困扰着全球，有超过5.8亿的案件和640万例死亡。几种疫苗已被批准用于人类使用，包括辉瑞（Pfizer-Biontech），Moderna，Novavax，Astrazeneca，Johnson＆Johnson和Sinovac的疫苗。关注快速疫苗平台，例如mRNA，腺病毒载体，DNA载体，灭活和亚基疫苗的共同疫苗[1]允许在记录时间内引入共vid-19-19疫苗以供人类使用。这些第一代现象是主要成就，但是将需要改进才能完全击败这一大流行。尤其是，提供更长持久的保护并为当前和未来变体提供更广泛的免疫性的新疫苗非常有价值。疫苗具有冗长的发育途径，例如在竞赛中，在开发Covid-19-19疫苗的种族中，在很大程度上忽略了活体侵蚀的全病毒疫苗（LAV）平原形式。Codagenix与印度血清研究所合作开发了LAV，这种单剂量的鼻内疫苗已完成I期临床试验，并具有有希望的安全性和免疫性数据[2]。有少数其他报道的LAV在Covid-19 [3，4]中显示了效用[3，4]，例如温度敏感的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）突变体，能够在上部，但不能在下部，但不能在下部呼吸道中复制[3]。尽管LAV的发展是耗时的，但它们具有几个重要的优势，使这种方法很有吸引力。在本文中，我们讨论了支持LAV作为Covid-19-19疫苗的论点，以及他们开发和使用面临的一些挑战。
拓扑异构酶 I 抑制剂在治疗间充质恶性肿瘤中的当前作用及其未来作为肉瘤特异性抗体-药物偶联物的有效载荷的潜在用途
摘要背景：拓扑异构酶 I 是一种酶，它通过松弛超螺旋双链 DNA 在 DNA 复制和转录中起着至关重要的作用。拓扑异构酶 I 抑制剂与拓扑异构酶 I 裂解复合物结合，从而稳定它并防止 DNA 链重新连接，导致 DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。各种拓扑异构酶 I 抑制剂已在实体瘤中得到评估，伊立替康和拓扑替康已被批准用于治疗上皮恶性肿瘤。这些药物均未获准用于治疗肉瘤，肉瘤是一类多样化的罕见实体瘤，对有效治疗的需求尚未得到满足。摘要：拓扑异构酶 I 抑制剂已在临床前研究中作为单一药物或联合药物在实体瘤中得到评估，其中一些研究包括肉瘤，其中观察到了活性。临床试验评估拓扑异构酶 I 抑制剂治疗肉瘤的效果，结果表明其作为单一疗法疗效有限。与其他细胞毒性药物联合使用时，拓扑异构酶 I 抑制剂已成为特定肉瘤亚型的临床常规治疗手段。伊立替康/长春新碱/替莫唑胺等方案用于治疗复发性横纹肌肉瘤，伊立替康/替莫唑胺和长春新碱/拓扑替康/环磷酰胺通常用于治疗难治性尤文氏肉瘤，拓扑替康/卡铂显示出一定活性
银屑病疾病中的jak抑制剂
摘要：牛皮癣现在被认为是在牛皮癣（PSD）一词中识别的全身性炎症状况的皮肤表型。PSD具有几种外表现，例如炎症性关节和诱发参与，导致银屑病关节炎（PSA），分别患有肠炎/炎症性肠病和葡萄膜炎的肠道和眼部表现较低。在PSD过程中，还有几份报道说合并症，糖尿病，血脂异常，肥胖症，代谢综合征和心血管表现的频率增加。牛皮癣与相关合并症之间的联系被认为是一种长期疾病续集，通常以不健康的生活方式和全身性炎症的结果为特征。因此，牛皮癣需要充分和及时的治疗，目的不仅要控制皮肤表现，还可以控制外表现和全身性炎症。PSD的药理学策略在近年来已大大增加。最近，将靶向的合成DMARDS JANUS激酶（JAK）抑制剂，Tofacitinib和Upadacitinib添加到治疗PSA的治疗武器库中，而Deucravacitinib用于牛皮癣。这些口服剂直接作用于强调该疾病的炎症机制，作为细胞内JAK信号途径的拮抗剂，并通过统计磷酸化抑制基因促炎性细胞因子转录。在这篇综述中，我们描述了正在进行的II和III期随机对照试验（RCT），评估了研究JAK抑制剂在牛皮癣和PSA中的疗效和安全性。JAK抑制剂代表了PSD管理的最新其他治疗策略，其中Tofacitinib和Upadacitib最近已被批准用于PSA，Deucravacitinib用于牛皮癣。关键字：JAK抑制剂，斑块牛皮癣，银屑病关节炎，TYK2抑制剂
VEGF/ 的分子机制和未来影响...
血管生成是指从现有血管中长出新血管，这是实体肿瘤已知的六种机制之一，用于募集其起始、生长和转移扩散所需的血管。肿瘤内的血管网络促进营养物质、氧气和免疫细胞的运输，并受促血管生成和抗血管生成因子的调节。近四十年前，血管内皮生长因子 (VEGF) 被确定为促进血管通透性和血管生成的关键因子，随后又发现了 VEGF 家族配体及其受体 (VEGFR)。从那时起，十几种针对 VEGF/VEGFR 通路的药物已被批准用于治疗约 20 种实体肿瘤类型，通常与其他疗法联合使用。这些药物最初旨在饿死肿瘤，在临床前和临床研究中，它们会暂时“正常化”肿瘤血管，而在临床上，响应这些药物而增加的肿瘤血液灌注或氧合与改善的结果有关。尽管如此，对于大多数肿瘤类型来说，生存获益并不大，目前在常规临床应用中没有生物标记物可用于确定哪些患者最有可能从治疗中受益。然而，这些药物能够将免疫抑制性肿瘤微环境重新编程为免疫刺激性环境，这重新引起了人们的兴趣，并导致 FDA 在过去 3 年内批准了 7 种不同的 VEGF/VEGFR 通路抑制剂与免疫检查点阻断剂组合用于治疗多种实体肿瘤。在这篇综述中，我们讨论了我们对阻断 VEGF/VEGFR 的反应和抵抗机制的理解，以及开发更有效治疗方法的潜在策略。
Affimer 标记立方体：利用体外和体内模型靶向表达癌胚抗原的结肠直肠癌细胞
摘要：纳米药物虽然已被批准用于癌症治疗，但仍存在许多挑战，例如稳定性低、清除率快、非特异性导致脱靶毒性。立方体是一种多孔的溶致液晶纳米颗粒，已显示出作为药物输送载体的良好前景；然而，它们在体内的行为在很大程度上尚未得到充分探索，阻碍了临床转化。在这里，我们设计了基于空间群 Im 3 m 的立方体，其中装载了铜乙酰丙酮作为模型药物，并且它们的表面首次通过无铜点击化学用 A ffi mer 蛋白进行功能化，以主动靶向 LS174T 结直肠癌细胞上过表达的癌胚抗原。与非靶向立方体不同，Affimer标记的立方体不仅在体外（2D单层细胞培养和3D球体模型）而且在小鼠结直肠癌异种移植体内都表现出在癌细胞中比在正常细胞中优先积累，同时在其他重要器官中表现出低非特异性吸收和毒性。靶向递送后，癌性球体与非癌细胞相比具有最多的细胞死亡率。与肝脏、肾脏和其他重要器官相比，接受靶向载药立方体的异种移植瘤在肿瘤组织中的药物积累高出5-7倍，肿瘤生长显著减少，与非靶向组相比存活率增加。这项工作包含首次对Affimer靶向立方体作为癌症治疗的彻底临床前研究。关键词：A ffi 分子、立方体、脂质、溶致液晶纳米粒子、癌症、主动靶向■ 简介
IL-23 中和在银屑病中的作用
细胞因子是参与多种炎症过程的可溶性信号蛋白，19 可引发和传播多种炎症指征和自身免疫性疾病，包括 20 类风湿性关节炎、特应性皮炎、炎症性肠病和银屑病等 21 (1-4)。使用直接与免疫细胞上的细胞因子或其受体结合的治疗性抗体来中和细胞因子介导的信号传导，已被证明是缓解这些疾病的有效策略。一些例子包括阿达木单抗 (Humira) 和英夫利昔单抗 24 (Remicade)，这些抗 TNF α 单克隆抗体 (mAb) 已被批准用于治疗 25 银屑病、类风湿性关节炎 (RA) 和炎症性肠病 (IBD) (5)； dupilumab 26 (Dupixent) 是一种通过阻断 IL-4 27 受体 α (IL-4R α ) 来调节白介素 (IL-)4 和 IL-13 信号传导的 mAb，已获批用于治疗特应性皮炎和哮喘 (6, 7)；secukinumab (Cosentyx) 是一种抗 IL17A mAb，已获批用于治疗银屑病 (8)；tocilizumab (Actemra) 是一种抗 IL-6R mAb，已获批用于治疗 RA (9)。银屑病是一种自身免疫性疾病，其特征是皮肤干燥、鳞状斑块，影响着全球超过 32 1 亿人。常见的并发症有糖尿病、心脏病和 33 抑郁症 (10)。调节 Th17 通路对介导银屑病的发病机制具有深远影响，既可以通过阻断 IL-23 也可以通过阻断 IL-17A (8, 11-14)。35 目前市场上的一些生物疗法可以使皮肤变得干净或几乎干净 36